陈治莉,毛创杰,邓杨,贺秋凤,胡蓉

成都市公共卫生临床医疗中心,四川成都 610000

肝细胞癌(HCC)为临床多见的恶性肿瘤之一,同时也是癌症相关死亡第三大诱因[1]。国内每年约有13万人死于HCC,病死率位居恶性肿瘤第2位, HCC患者早期临床症状较为隐匿,绝大多数临床确诊时已处于中晚期,不仅使患者治疗难度增大,还使其治愈率下降,目前HCC的诊治仍是临床上研究的难点[2-3]。特别是老年HCC患者多伴有复杂的基础疾病,术后并发症概率高,住院时间长,制约手术切除和肝移植,那么如何使早中期患者的疾病进展得到有效延缓及使晚期老年患者生存质量得到提高,成为当前HCC患者治疗的关键问题[4-5]。目前对临床无法行切除治疗的老年HCC患者多采用经肝动脉化疗栓塞术(TACE),相关研究[6-7]已验证, TACE能够使HCC患者生存率提升。然而,必须面对的事实是,临床患者在采取TACE后依然具有较高的复发率,甚至转移的风险增大,可能归因于TACE提高了血管内皮生长因子的表达和更多局部及全身性的血管生成[8]。血清γ-谷氨酰转肽酶(GGT)为肝功能检测常规的项目之一,血清GGT在诊断肝胆疾病中已被当作敏感指标使用,且得到了临床广泛认可[9]。但血清GGT与老年HCC患者TACE术后的关系研究报道较少。因此,本研究通过分析术前GTT水平对老年HCC患者行肝动脉化疗栓塞术预后的影响,以期为提高HCC患者的诊疗水平提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性分析2016年1月—2019年12月在成都市公共卫生临床医疗中心接受治疗的272例老年HCC患者的临床资料,将其中进行TACE的89例患者作为观察组,未进行TACE的183例患者作为对照组。纳入标准: (1)年龄>60岁; (2)符合原发性肝癌诊疗指南(2017年版)的HCC诊断标准; (3)病历资料完整。符合以上全部标准者纳入本研究。排除标准: (1)已出现肝外转移者; (2)术前已接受靶向药物、放化疗等治疗者; (3)合并其他类型原发性肝癌患者; (4)已出现淋巴结转移者; (5)合并其他危重疾病患者; (6)合并病毒性肝炎。具备以上任意1项者即排除。

1.2研究方法

1.2.1 肝动脉化疗栓塞术(TACE) 根据外科医生的判断和患者的决定行辅助性TACE,将20～40 mg的表柔比星置入5～15 mL罂粟乙碘油中,由患者的肝功能与体表面积来决定其应用剂量。在本研究所纳入的患者中未采取TACE的患者为183例,采取TACE的患者为89例。

1.2.2 临床资料 记录患者基线资料,包括肿瘤血栓、肿瘤囊、性别、肿瘤数目与大小、年龄、局部淋巴结转移、 ES分级、生存时间、 HBsAg阳性、总胆红素、 ALT、 GGT、 CA19-9水平等。对血清GGT、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、 CA19-9以及总胆红素的的水平依据本院患者正常数值上限分类。依据TNM系统内所应用临界值近似截断值,把肿瘤数目(多发或者实体)、肿瘤大小(>5 cm或者≤5 cm)来分类。依据ES分级系统,根据标本最高等级对肿瘤分化进行评估。

1.2.3 随访 TACE术后1个月,患者均接受肝功能和CA19-9水平评估,并采用腹部CT或者增强MRI扫描。进行TACE患者则在治疗后1月再次检测。之后患者每3个月接受血液检查,腹部超声与体格检查。采取CT或MRI证实可疑复发。已确诊复发者则需进一步治疗。生存时间为患者结束治疗后至最后1次随访或者死亡的时间。

2 结果

2.1观察组与对照组患者基线资料比较2组患者年龄、性别构成、 HBsAg阳性、总胆红素水平、肿瘤血栓、肿瘤囊、局部淋巴结转移例数、 ES分级差异均无统计学意义(P>0.05); 2组患者肿瘤大小、血清ALT、 GGT、 CA19-9水平、肿瘤数目、生存时间差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 观察组与对照组患者基线资料比较

2.2临床特征的单因素Cox回归分析单变量分析结果显示,总胆红素>20.4 mmol/L(HR=1.52,P=0.015), GGT>54 U/L(HR=2.02,P<0.001),区域淋巴结转移(HR=1.58,P=0.014)和ES级Ⅲ～Ⅳ(HR=1.50,P=0.007)是与HCC老年患者术后生存时间相关的可能因素。见表2。

表2 具有临床特征的单因素Cox回归分析

2.3血清GGT水平对TACE与生存之间的关联影响如表3所示,进一步的亚组分析显示GGT水平与TACE后对生存时间的相关性。血清GGT水平显著影响TACE后患者的生存时间(相互作用的P=0.026)。调整所有混杂因素(交互作用的P=0.029)后,血清GGT水平依然对患者的生存时间有影响。

表3 血清GGT水平对TACE与生存之间的关联的影响

2.4TACE对患者生存率的多变量Cox回归分析

因为患者有交互影响存在,因此依据不同的GGT水平进行多变量分析,结果见表4。

表4 通过TACE对生存率进行多变量Cox回归分析

在血清GGT水平≤54 U/L的患者中, ES分级Ⅲ～Ⅳ(HR≤1.94,P≤0.030)是生存的唯一重要危险因素。接受TACE的患者与未接受这种治疗的患者之间的术后生存时间没有观察到显著差异(中位生存时间分别为38个月和26个月;P=0.818,图1A)。但是, TACE不是与生存相关的独立变量(HR=0.89,P=0.704)。在血清GGT水平>54 U/L的患者中, TACE(HR=0.44,P=0.001)和ES级Ⅲ～Ⅳ(HR=1.65,P=0.016)是生存的独立预后因素。接受TACE的患者术后生存时间长于未接受TACE的患者(中位生存时间分别为17个月和8.5个月;P<0.001,图1B)。

2.5TACE术后患者并发症按Clavien-Dindo评分系统分类Clavien-Dindo分类显示辅助性TACE术后患者的短期结局。共有15例患者(16.86%)表现不同程度的并发症。无患者死于由TACE术引起的并发症。并发症大多数为Ⅰ级(11.24%)或Ⅱ级(5.62%)的Clavien-Dindo。见表5。

表5 TACE术后患者并发症按Clavien-Dindo评分系统分类

3 讨论

虽然临床已经验证了HCC治疗的有效疗法之一为放射性切除术,但术后患者的长期生存情况依然不够理想[10]。很少有证据表明TACE在HCC老年患者中的疗效。本研究发现,在GGT水平升高的亚组中,TACE与更高的生存率相关。

早些年,TACE作为中期肝恶性肿瘤患者的一种姑息性治疗方案,有利于提高患者的疗效[11]。目前,部分地区将该方案当作老年HCC患者根治手术后的辅助疗法。一项研究[12]表明,TACE可以延长早期复发患者的OS;另一项研究[13]表明,辅助性TACE是可以改善HCC晚期TNM Ⅲ和Ⅳ期患者的生存率。但是,本研究表明,只有术前血清GGT水平升高的患者才能从TACE术后治疗中受益。

在最近的临床研究中已经探索了血清GGT与肝恶性肿瘤之间的关系。结果表明,在高复发风险以及肝癌患者中血清GGT表达异常。相关机制的报道显示,患者血清GGT能够当作体内氧化应激的早期标志物之一[14]。临床多项报道验证了氧化应激可经过不同的形式诱导慢性肝损伤,在肝癌的出现与进展中血清GGT也起到了重要的影响,亦或者造成了肿瘤进展成侵略性更强的表型,导致其不良预后[15-16]。所以,我们推测高水平GGT的患者其肿瘤表型的侵略性更强,这是患者由TACE获益的主要可能因素,本研究结果和既往研究有部分近似之处[12-13],同时术前对GGT还有下述优势,一是患者术前的常规检查项目包含了GGT,对于术前GGT水平上升者可采取常规的TACE治疗,以提高患者的生存时间。二是对于GGT水平能够协助临床医生进行治疗方案的制定,使不同ES分级的老年HCC患者获取更为理想的疗效。

关于短期结果,本实验结果直接证实了TACE术后主要引起老年患者Clavien-Dindo Ⅰ级和Ⅱ级并发症。Clavien-Dindo Ⅰ级和Ⅱ级并发症是指较小的危险事件,无论是否需要药物治疗。由于设备和技术的进步,使用这种佐剂的安全性也得到了其他研究的验证。目前的研究受到其回顾性设计的限制,即便应用多变量统计法以及倾向评分法来对混杂因素进行调整,还会有潜在影响正确结论的偏差存在。所以,今后仍需采取多中心的随机对照研究,以验证本研究的结论。此外,血清GGT水平与TACE术后相互作用的潜在机制尚需进一步研究阐明。