王晨阳,史利静,赵洪增*,胡宪章,董家文,高 燕,李 杰,赵宗亚,4,桑德恩,赵庆江,王长虹,马建东

(1.新乡医学院第二附属医院医学影像科,2.药物临床试验机构管理办公室,3.精神科,5.心理咨询中心,河南 新乡 453002;4.新乡医学院医学工程学院,河南 新乡 453003)

强迫症(obsessive compulsive disorder, OCD)为致残性精神疾病,以反复、持续侵入性思维和重复行为为特征[1]。既往研究[2]多关注OCD患者皮质-纹状体-丘脑-皮质(cortico-striato-thalamo-cortical, CSTC)神经回路功能异常。格兰杰因果关系分析(Granger causality analysis, GCA)可通过分析脑区间神经活动是否存在相互影响而评估因果效应,现已广泛应用于抑郁和精神分裂症等[3]。本研究以GCA分析静息态功能MRI(resting-state functional MRI, rs-fMRI),观察OCD患者小脑与全脑间效应连接变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年6月—2022年3月因精神行为异常并影响正常生活而于新乡医学院第二附属医院诊断为OCD的84例患者(OCD组),男43例、女41例,年龄21～54岁、平均(36.6±8.8)岁,受教育年限6～17年、平均(12.6±2.8)年;均为汉族,右利手,小学或以上文化程度,按《美国精神障碍诊断与统计手册》第4版标准[4]诊断OCD;耶鲁-布朗强迫症量表(Yale-Brown obsessive-compulsive scale, Y-BOCS)评分均≥16;未接受抗强迫药物及心理疗法且无合并症。排除标准:①物质依赖或滥用;②严重躯体或神经系统疾病病史;③妊娠和/或哺乳期;④无法完成MR检查。另纳入性别、年龄、受教育年限等与OCD组相匹配的78名健康志愿者为健康对照 (healthy control, HC)组,男42名、女36名,年龄18～54岁、平均(37.2±9.1)岁;均为右利手,受教育年限6～18年、平均(13.2±2.9)年。本研究经院伦理委员会批准[XYEFYLL-(科研)-2021-25],检查前受试者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Magnetom Verio 3.0T MR仪。嘱受试者闭眼、保持清醒。先行常规头颅MR平扫,之后以梯度回波平面成像序列采集rs-fMRI,参数:TR 2 000 ms,TE 30 ms,FOV 240 mm×240 mm,FA 90°,矩阵64×64,层厚4 mm,层间隔0.4 mm,层数33,共250个时间点。

1.3 数据预处理及GCA 剔除头动>2 mm或旋转角度>2°图像后,以DPABI软件行图像预处理[5],包括剔除前10个时间点图像、校正时间层和头动、空间标准化[将图像配准至蒙特利尔神经学研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)标准空间]、以6 mm半高全宽高斯核平滑图像、去线性漂移、0.01～0.08 Hz低频滤波,以及剔除头动、脑白质及脑脊液平均信号等干扰。按自动解剖标记(automated anatomical labeling, AAL)模板于小脑半球选取18个亚区,包括双侧小脑半球皮质脚1区、2区和小脑半球3区、4-5联合区、6区、7b区、8区、9区及10区为种子点,分别获得半径6 mm ROI。以REST-GCA法行基于系数的体素GCA:定义双侧小脑各亚区时间序列为X、全脑其他体素时间序列为Y,X2Y表示X的活动对Y的活动存在因果影响,Y2X表示Y的活动对X活动存在因果影响[6];逐体素计算小脑各亚区至全脑其他体素及全脑其他体素至小脑亚区的GCA值,以SPM12软件对组间行两独立样本t检验(t值为正值提示效应连接增强,反之亦然),对结果行高斯随机场 (Gaussian random field, GRF)校正(体素水平P<0.01,团块体素数>53,团簇水平P<0.05),并经FisherR-to-Z变换将体素水平效应连接转化为Z图。

1.4 临床量表评估 由具有10年以上工作经验的精神心理科及精神科主治医师各1名于MR检查当日共同对OCD组行Y-BOCS评分。

1.5 统计学分析 采用SPSS 26.0统计分析软件。以±s描述符合正态分布的计量资料,行独立样本t检验。以χ2检验比较计数资料。以Spearman相关系数分析OCD组差异有统计学意义脑区效应连接与Y-BOCS的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 OCD组Y-BOCS评分16～38、平均(25.5±8.2),病程0.5～25年、中位病程9.0(4.0,12.0)年。组间性别、年龄及受教育年限差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.2 GCA分析 OCD组小脑各亚区至全脑GCA与HC组差异有统计学意义脑区中,左侧小脑半球3区至右侧背外侧额上回、右侧小脑半球4-5联合区至右侧角回效应连接增强,左侧小脑脚1区至左侧小脑半球4-5联合区、右侧小脑半球3区至左侧小脑半球6区效应连接均减弱(P均<0.05)。见图1、2 及表1。OCD组全脑至小脑各亚区GCA与HC组差异有统计学意义脑区中,右侧缘上回至左侧小脑脚1区,左侧额中回、右侧眶部额上回、左侧前和旁扣带回至右侧小脑脚1区,右侧额中回至右侧小脑脚2区,左侧舌回至左侧小脑半球7b区,右侧眶部额上回至右侧小脑半球7b区、左侧小脑半球9区的效应连接均增强(P均<0.05);左侧尾状核至右侧小脑脚1区、右侧尾状核至左侧小脑半球7b区效应连接均减弱(P均<0.05)。见图3、4及表2。

表1 OCD组小脑各亚区至全脑GCA(X2Y)与HC组差异有统计学意义脑区

表2 OCD组全脑至小脑各亚区GCA(Y2X)与HC组差异有统计学意义脑区

图1 Z图显示OCD组小脑各亚区至全脑效应连接与HC组差异有统计学意义的脑区 暖色代表效应连接程度逐渐增强;冷色代表效应连接程度逐渐减弱

图2 OCD组小脑各亚区至全脑效应连接示意图 (黄箭表示效应连接增强,存在兴奋性影响;蓝箭表示效应连接减弱,存在抑制性影响)

图3 Z图显示OCD组全脑至小脑各亚区效应连接与HC组差异有统计学意义的脑区 暖色代表效应连接程度逐渐增强;冷色代表效应连接程度逐渐减弱

图4 OCD组全脑至小脑各亚区效应连接示意图 (黄箭表示效应连接增强,存在兴奋性影响;蓝箭表示效应连接减弱,存在抑制性影响)

2.3 相关性分析 组间效应连接存在显著差异的脑区中,OCD组右侧小脑半球4-5联合区至右侧角回(r=0.318,P=0.003)、右侧眶部额上回至右侧小脑半球7b区的效应连接(r=0.327,P=0.002)与Y-BOCS评分均呈正相关(图5),其余脑区效应连接与Y-BOCS评分均无明显相关性(P均>0.05)。

图5 OCD患者小脑亚区至全脑效应连接与Y-BOCS评分相关性的散点图 A.右侧小脑半球4-5联合区至右侧角回效应连接; B.右侧眶部额上回至右侧小脑半球7b区效应连接

3 讨论

前额叶是CSTC回路的重要组成部分,为执行控制系统的关键。LI等[7]以rs-fMRI观察脑区间有效连接,分析OCD患者背外侧额上回与其他脑区的因果关系,发现小脑活动对右侧背外侧额上回具有兴奋作用。本研究显示OCD患者左侧小脑半球3区至右侧背外侧额上回效应连接增强,提示其小脑对右侧背外侧额上回的因果影响已改变。

顶叶不属于CSCT回路核心脑区,但亦为OCD患者参与执行控制、反应抑制等多种活动相关脑区。OCD患者顶叶、额叶、前扣带回和纹状体均有不同程度连接异常[8];治疗前OCD患者眶额皮质、顶叶脑区低频振幅已发生改变[9],其运动反应抑制受损。本组OCD患者右侧小脑4-5联合区至右侧角回及右侧缘上回至左侧小脑脚1区效应连接均增强,且前者与Y-BOCS评分呈正相关,提示小脑与顶叶相关脑区效应连接改变可能参与OCD运动反应抑制。

OCD患者尾状核参与间接环路,以抑制与情况无关或不充分的行动而控制直接环路活动,额上回及额中回等参与直接环路,其与纹状体、尾状核等基底神经节脑区参与的间接环路之间的功能平衡对正确选择及合适运动至关重要[10]。本研究发现OCD组左侧额中回至右侧小脑脚1区、右侧额中回至右侧小脑脚2区效应连接均增强,左侧尾状核至右侧小脑脚1区、右侧尾状核至左侧小脑半球7b区效应连接均减弱,可能为研究其发病机制提供新的证据。

既往研究[11]认为眶部额叶和前扣带回的过度活动以及右侧眶部额上回至右侧小脑半球7b区、左侧小脑半球9区的效应连接均增强,且右侧眶部额上回至右侧小脑半球7b区的效应连接与Y-BOCS评分呈正相关,表明源于CSCT环路的部分脑区对小脑各亚区的效应连接普遍增强,揭示其小脑参与认知灵活性和抑制性控制等功能。

与错误监测、冲突识别有关,其功能异常可能造成患者认知灵活性和情感控制力缺陷,于出现OCD症状前对产生强迫性感觉具有关键作用。本组OCD患者右侧眶部额上回、左侧前和旁扣带回至右侧小脑脚1区,小脑可利用感觉、知觉和本体感觉等信息处理当前所处功能状态。有学者[12]认为小脑损伤可能影响在突发事件时终止各种正在进行行为的能力并导致决策障碍,出现强迫相关检查、清洗等刻板症状。本研究OCD患者左侧小脑脚1区至左侧小脑4-5联合区、右侧小脑半球3区至左侧小脑半球6区效应连接减弱提示其小脑相关脑区存在神经病理损伤;左侧舌回至左侧小脑半球7b区效应连接增强提示患者多动性和注意力不集中与小脑和枕叶皮层异常连接有关,即小脑参与运动回路内连接异常,与既往研究[13]结果相符。

综上,OCD患者与认知活动、执行功能和行为调控等有关小脑亚区与全脑间效应连接已发生改变,后续有待进一步深入观察。