钱宇彤, 柯乃钰, 庞晓宇, 邓炜, 李小虎

慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)是公认的全球重要公共卫生问题,而终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)更是会对心血管系统产生不良影响。尿毒症性心肌病(uremic cardiomyopathy,UC)是ESRD患者常见的并发症,且预后较差。心脏磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)不仅具有卓越的成像质量,更能够同时对心脏形态、心输出量、心脏整体及区域的收缩功能、心肌纤维化和心肌灌注情况进行有效、准确且可靠的评估[1],故而在尿毒症性心肌病的诊断、治疗和预后中具有重要意义。本文就CMR在尿毒症性心肌病中的应用进展予以综述。

尿毒症性心肌病

ESRD患者中心血管病变是由高血压、体液超负荷、钙磷代谢异常和尿毒症毒素等因素共同导致的[2]。随着估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)的下降,肾功能衰竭带来的心血管事件风险逐渐增加。

尿毒症性心肌病(uremic cardiomyopathy,UC)是一种预后不良且仍未被透彻了解的疾病。其病理特征是心肌细胞的严重肥大,偶有杂乱分布,大量心肌细胞发生纤维化;左心室肥厚和扩张合并心室顺应性降低和舒张功能障碍,但左室射血分数常保留[3]。UC的特点是CKD发生后再出现心肌损害,在早期阶段主要表现为肾功能不全和心血管系统的症状、体征及异常指标,随后可表现为心脏扩大,最终进展至心力衰竭。内分泌异常、血管钙化、动脉硬化、贫血和血流动力学的改变等因素,均可能促使左心室壁肥厚和心肌纤维化进展[4]。

心血管事件是终末期肾衰竭患者死亡的主要原因之一,因此,早期识别和预防UC是改善ESRD患者预后的重要措施。

传统诊断方法在UC中的应用

心肌活检可以在Masson三色染色后进行定性评估,也可通过特异性染色的纤维状胶原蛋白对组织样本中的胶原蛋白体积分数进行定量评估,被认为是诊断和分期心肌损伤的金标准[5]。然而,因为取样误差的存在,心肌活检不能检测整个左心室的纤维化情况,故有可能出现假阴性结果[6];且由于侵入性操作可导致短暂性右束支传导阻滞、短暂性心律失常、三尖瓣关闭不全和隐匿性肺栓塞等多种并发症,因此不能广泛应用于临床[7]。

此外,血浆中存在一些可以反映心脏功能的生化标志物,如N端脑钠肽前体(NT-proBNP)、高敏肌钙蛋白T(hs-tropT)、半乳糖凝集素-3(Galectin-3)等,这些血浆生物标志物可在评估ESRD受试者的心血管风险方面发挥辅助作用,但仍不能取代影像学检查方法[8]。

超声心动图是诊断UC最常用的影像学方法之一,可用于评估受累心肌的形态和功能特征,具有良好的可及性和广泛的适用性等优点[9]。然而,超声心动图往往会高估ESRD患者的左心室质量,且只能获得心肌形态学的数据,难以提供关于心肌组织成分的详细信息;相关指标易受到透析参数的影响,因而在ESRD患者中不稳定。而心脏磁共振检查结果受左心室体积变化的影响较小,已被证明在ESRD患者的诊断中优于超声心动图[10]。

磁共振技术在UC中的应用

1.心肌延迟强化技术

钆对比剂可减少心肌组织的T1弛豫时间,使T1加权图像中的信号强度产生差异。注射后约10 min,正常心肌中的大部分含钆对比剂已被清除;但在心肌发生病变的区域,由于对比剂分布体积的增加和血液清除速率的降低,钆对比剂排空时间发生延迟[11]。心肌延迟强化(late gadolinium enhancement,LGE)使用反转脉冲序列以降低正常心肌组织的磁共振信号强度,从而突出显示钆对比剂延迟排空的区域。

ESRD患者病变的心肌LGE主要有3种增强模式:心肌梗死遗留的薄瘢痕、弥漫性增强与局灶性纤维化。LGE能够鉴别诊断缺血性和非缺血性心肌病,且突出反映了不可逆的心肌损伤(即坏死和纤维化)[12];同时具有优越的空间分辨率,可检测出超声心动图易忽略的极小的心内膜下梗死灶。因而LGE可以较为及时、敏感地识别并诊断UC患者的心肌损害。LGE也可应用于UC的预后评估;可预测左心室的病理性重构,是评估心肌活力及预后的可靠工具[13]。

因ESRD患者肾功能衰竭、肾小球清除率降低,钆对比剂在体内的半衰期由90 min延长至18～34 h,过长的暴露时间可能导致累及全身多器官的肾源性系统性纤维化(nephrogenic systemic fibrosis,NSF),这一罕见但严重的不良反应使得LGE已不再应用于ERSD患者。

2.T1成像技术

T1成像技术又称纵向弛豫时间定量成像技术,是经参数化重构的图像,其中每个像素直接对应于相应心肌体素的T1弛豫时间。其允许通过直接测量T1弛豫时间来消除窗口和信号增强变化的影响,可在标准化的规模上直接实现以毫秒为单位的心肌信号的量化,从而能在整体或区域水平上更好地观察心肌组织成分[14]。T1弛豫时间反映了氢原子在被激发后的纵向恢复时间,在既定的磁场强度下且未使用对比剂时,正常心肌组织的T1弛豫时间有着特定的范围;若显著偏离了正常范围,则提示心肌组织发生病变[15]。由于钆对比剂与肾源性系统性纤维化之间的相关性,其临床应用逐渐减少,不使用对比剂的平扫T1成像技术(native T1-mapping)正在成为一种可行的替代方法,且已被证明与组织学检查中发现的心脏纤维化相关[16]。T1弛豫时间是UC的有效标志物,反映了随着肾功能恶化,ESRD患者心肌弥漫性纤维化程度增加的进程,因而对于UC心肌病变的进展程度有一定的参考价值。心肌纤维化状态下病变组织的native T1时间会增加[17],且在行血液透析的ESRD患者中室间隔心肌中的T1信号较对照组患者显著升高,这表明患者的心肌纤维化水平可能在室间隔处最严重[18]。

平扫T1弛豫时间是一种极其敏感的指标,可用于UC的诊断。Edwards等[19]的纵向研究报告了30名没有已知心血管疾病的CKD患者的心肌结构和功能数据,发现即使在分期为中期的肾病患者(平均估算肾小球滤过率为50 mL/min),也能观察到平扫T1弛豫时间的显著增加。这表明平扫T1弛豫时间即使在没有可观察到的心肌病变的情况下也能检测到UC的病理变化。UC的治疗中平扫T1成像技术也具有一定的应用价值,目前已被证明与UC患者血液中N端脑钠肽前体的增加和身体机能的下降有关[20,21]。Shah等[22]在一项纳入了39名非缺血性心肌病患者的前瞻性研究中观察到平扫T1弛豫时间升高与心室和心房的体积的进一步增大、收缩期心室功能的降低等心肌的异常改变有关。由此可见,平扫T1弛豫时间可能是在提示UC患者临床状态方面有价值的标志物。然而,迄今为止平扫T1成像技术技术在UC预后中的作用仍有待研究。

平扫T1弛豫时间虽敏感,但是非特异性的。水肿和淀粉样蛋白浸润等多种心肌病变都会导致平扫T1弛豫时间的增加[23]。因此,平扫T1成像技术在诊断UC特征性的左心室壁肥厚与纤维化方面尚存在精确度的不足。

3.细胞外体积分数

细胞外体积分数(extracellular volume fraction,ECV)指细胞外间质体积占整个心肌组织体积的百分比,是由T1衍生的已经组织学研究验证的心肌磁共振参数。其基本测量方法为:测定钆对比剂注射之前与之后心肌和血池的T1值,及对比剂在血液中的浓度达到平衡时的血细胞比容,再经特定公式计算而得[24]。

心肌钆分布体积与胶原体积分数相关,钆螯合物在病变组织的扩大的细胞外空间中分布增加,因此心肌和血液的对比剂浓度达到平衡的时间会延长。ECV是一个比值,具有使不同场强和采集技术的系统误差相互抵消的优势,比平扫或注射对比剂后采集的T1弛豫时间具有更良好的可重复性[25]。ECV的另一个优点是其不以最低信号强度的心肌组织为标准值,因此相较于LGE对心肌弥漫性病变具有更高的敏感性,可以定量测定在LGE图像中难以观察到的细微心肌异常[26],更有助于UC心肌病变的早期发现。

ECV已经广泛应用于急性心肌炎、慢性心肌梗塞、肥厚型心肌病、非缺血性扩张型心肌病、心脏淀粉样变性和全身性毛细血管渗漏综合征等多个领域,同时也具有一定的预后评估价值。Wang等[27]在一项队列研究中对134名高血压患者前瞻性地进行了ECV量化,发现ECV与和左心室肥大(r=0.667,P<0.001)显著相关;且可在早期发现LGE结果无异常患者的左心室异常,这些异常可能反映了心肌弥漫性纤维化程度的增加,而UC的主要病变正是左心室的肥大与心肌纤维化。

ECV的主要不足之处为对对比剂的使用和对血细胞比容的依赖性。同LGE一样,ECV在ESRD患者中可能导致NSF,这也限制了其在UC患者中的应用。

4.T1ρ成像技术

T1ρ弛豫时间又称旋转框架中的自旋-晶格弛豫时间(spin-lattice relaxation time),是对横向平面施加自旋锁定脉冲(spin-lock,SL)后测定的自旋-晶格弛豫时间[28],对低频的分子运动较为敏感,能够体现组织成分之间的相互作用,因而可用于测定心肌软组织中蛋白聚糖、蛋白质等大分子的含量和相互作用。经加权等后处理技术T1ρ弛豫时间可转化为相应的映射图像。

T1ρ成像(T1ρ mapping)技术对心肌的替代性纤维化和LGE不敏感的弥漫性纤维化有着较好的检测能力,且在不同病变程度的心肌组织中取值范围较大,这使其在UC的早期检查中具有一定的应用前景。Wang等[6]设计了涉及5种不同自旋锁定脉冲时间(分别为5、12、24、36和48 ms,自旋锁定频率为400 Hz)的采集方案,在32名无心脏病史或临床症状的ESRD患者中筛选得到了拟合情况较佳的T1ρ加权成像图像。该研究发现与健康志愿者组相比,ESRD患者组的T1ρ值显著升高[(52.2±4.0) ms vs (49.4±2.6)ms,P=0.001],提示T1ρ成像具有检测ESRD患者早期心肌异常的潜力。

心肌纤维化指数(myocardial fibrosis index,mFI)是通过T1ρ色散对比度计算而得的离散参数(其中ω为最大自旋锁定频率):

心肌纤维化指数(mFI)=T1ρ(ω)-T1ρ(0Hz)

mFI已被证明在检测肥厚型心肌病患者的弥漫性心肌纤维化中具有较佳效果。Wang等[29]发现即使在肥厚型心肌病患者厚度仍正常的心肌中mFI已经可定量评估心肌中纤维化组织的含量,灵敏度等同于或优于计算而得的ECV,且不需要使用对比剂,故而在ESRD患者中具有良好的应用价值。

然而,T1ρ成像技术与临床治疗和患者预后的关联仍需进一步研究。有学者亦指出T1ρ易受组织中其他大分子物质含量的影响如较多的胶原蛋白可能会使其增加[30]。且由于采集序列(如回波时间/自旋锁定时间与频率等设定)、读取方案以及映射算法的不同,T1ρ的采集结果可能会产生差异,这也使得其稳定性有待提高。

5.T2成像技术

T2成像技术常用评价软骨、腰间盘退变等,近年来也应用于各种心肌疾病的检查中[31]。然而,与T1成像相比有关T2成像技术在UC的应用方面的研究较少。T2成像技术具有识别潜在肥厚性心肌病患者未来心血管事件风险的能力。UC患者的T2值可能增加,在血液透析后则降低,推测可能与左心室质量或容积的减少有关。这说明针对体循环容量超负荷的治疗可降低心肌的含水量,可能有助于心功能的改善。

6.磷-31磁共振波谱

磷-31磁共振波谱(31 phosphorus-magnetic resonance spectroscopy,31P-MRS)成像可通过特征性谱峰显示多种含磷代谢物质的浓度,无创性地检测能量代谢和磷脂代谢状态。PCr/ATP已用于心肌能量代谢状态的测定,在ESRD患者中显著降低,且与透析时间之间存在负相关[32],提示31P-MRS将有助于先于超声心动图和CMR从生化层面早期发现心肌的收缩功能障碍,从而改善UC患者的预后。

7.心脏磁共振组织追踪技术

心脏磁共振组织追踪技术(cardiovascular magnetic resonance tissue tracking,CMRTT)可量化心肌的力学特征如缩短和扭转等[33],且根据心肌收缩方向定义了3种类型的应变:整体纵向应变(global longitudinal strain,GLS)、整体环向应变(global circumferential strain,GCS)和整体径向应变(global radial strain,GRS)[34]。当应变的绝对值变小时,则说明心肌收缩程度降低,收缩力下降[35]。

CMRTT可以识别早期或亚临床的心肌功能障碍,在UC患者的早期诊断和预后中有一定的利用价值,尤其有助于还未出现心肌病变相关体征的UC患者的早期诊断。在进行血液透析的ESRD患者中3种类型的应变均有所减少,以GLS最为显著[36],尤其是在室间隔处[18]。在患有ESRD的儿童中GCS(P=0.216)和GRS(P=0.127)亦被证明与心血管事件显著相关[10];而在成年ESRD患者中GCS(P=0.048)和GRS(P=0.031)可在进行肾移植后获得显著改善[37]。

CMRTT虽然与超声心动图中的斑点跟踪技术相比成本较高,但是与高度依赖操作者的经验的超声心动图相比,CMRTT扫描成像切面较为规范,且无需额外的扫描序列、基于电影序列便可生成,具有一定的应用前景。

小结

尿毒症性心肌病是晚期肾脏病患者常见的心血管系统并发症,且预后较差,是ERSD患者主要的死亡原因之一。UC的特点是左心室的肥厚、扩张,以及心肌细胞的纤维化。延迟或防止UC的发生对ESRD患者的预后有重要意义。

心脏磁共振技术是继超声心动图、心肌活检、生化标志检测等UC传统检查方式后新兴的技术,在UC的诊断、治疗和预后中均有重要的应用价值。心肌延迟强化技术具有强大的显示心肌不可逆损伤的能力,可将ESRD患者病变心肌划分为3种增强模式,还可预测左心室的病理性重构,但因钆对比剂可能在肾功能不良患者中诱发肾源性系统性纤维化,现已不再在UC患者中使用。细胞外体积分数是基于LGE计算而得的参数,具有较好的可重复性和敏感度,但同样受限于对比剂的适用群体。无需使用钆对比剂的磁共振技术应用日趋广泛,其中平扫T1值在UC病变心肌中升高,其成像技术可以监测到早期病理变化,亦有临床治疗过程中的应用价值,但钆对比剂使用禁忌使其在显示UC病变中存在特异性不足的弊端;相较于平扫,在采集过程中另外施加自旋锁定脉冲的T1ρ成像技术对心肌纤维化有着更好的检测能力,由T1ρ计算而得的mFI亦可检测心肌的广泛纤维化,但易受心肌内其他成分的影响,稳定性较差。T2成像技术具有预测未来心血管事件风险的能力,在UC中的应用仍需要更深入研究。磷-31磁共振波谱(31P-MRS)技术可从生化层面早期发现心肌的收缩功能障碍。心脏磁共振组织追踪技术通过测量3种应变类型可识别早期或亚临床的心肌功能障碍,且无需另外增加扫描序列,但因成本较高而可及性较低。

未来,对ESRD患者安全的心脏磁共振技术应与超声心动图、心肌活检、生化标志检测等方式进一步结合应用,重点发展对肾功能无损害的平扫T1成像、T1ρ成像、动态参数等技术,早期发现、诊断ESRD患者的心肌病变,在UC的治疗和预后中发挥更加积极的作用。