赵俊果,蒋若涵,夏勇,郭影,沈桂权,高波

子痫前期(preeclampsia,PE)为一种妊娠期高血压疾病,是世界范围内导致孕产妇围产期死亡的重要病因[1],发病率约占总妊娠的2%～8%[2]。PE定义为妊娠20周之后发生的高血压(收缩压>140 mmHg或舒张压>90 mmHg)、蛋白尿[3],可合并母体其他器官功能障碍如视力障碍,头痛或胎儿生长受限等[4]。近年来,PE等妊娠期高血压疾病发病率呈逐渐增加趋势,研究发现2007年-2019年,美国新发妊娠高血压疾病的发病率提高了一倍[5]。母体和胎盘血管功能障碍都在PE的发病机制中发挥作用,常见的致病学说包括胎盘受损、螺旋动脉重塑异常和血管内皮障碍等,这些损伤进一步由免疫因子、线粒体应激和促血管/抗血管生成物质的失衡介导[6]。

PE是孕产妇不良心血管结局的独立危险因素[7],PE患者产后患心血管疾病的风险增加[8]。PE并不是自限性疾病,虽然临床症状可随婴儿出生和胎盘的娩出而结束,但PE对心血管系统的损伤会随时间而累积[9]。研究证明有PE病史的女性发生主要心血管疾病(心肌梗死和中风)的风险大约是正常妊娠女性的2倍,而且PE之后发生心血管事件的发病年龄通常更低[10]。PE对心脏的影响主要表现为左心室形态和功能的改变。正常妊娠期间,由于血容量增加,心脏负荷加重,心脏结构和功能产生适应性变化,但这些变化通常在产后恢复到基线水平;而有PE病史的女性心脏对妊娠的代偿能力降低,可能对心血管产生长期影响[11]。因此,妊娠被称为一种“压力测试”,能揭示孕产妇心血管功能储备不良或功能障碍。研究发现PE患者产后左心室出现不同程度的收缩功能障碍、心肌收缩力受损及舒张功能障碍,左心房重构及左室形态异常,如左心房及左心室体积增大、向心性重构、心肌增厚等[12,13];而右心室收缩及舒张功能障碍程度较左室轻,右心室肥厚有所恢复,但仍有基础心肌舒张功能受损的表现[14]。

多种影像学检查方法可无创评估心脏的结构和功能。既往研究中常用的影像学手段主要有超声、CT和MRI检查。超声检查方法主要有超声心动图(echocardiography),也是目前最常用的、能够无创评估心脏结构和功能的金标准[15]。常用的CT检查为冠状动脉钙化积分(coronary artery calcification score,CACS)和冠状动脉CT血管成像(coronary computed tomography angiography,CCTA)。目前临床科研中开展的心脏磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging,CMR)的常用方法包括T1-mapping、T2-mapping、心脏电影成像(cine-MRI)、心脏磁共振特征追踪(cardiovascular magnetic resonance imaging feature tracking,CMR-FT)和钆对比剂延迟强化(late gadolinium enhancement,LGE)等。

然而,由于PE症状随着胎盘及胎儿的娩出而缓解,目前PE导致患者产后心功能异常的风险尚未引起临床重视。目前临床上尚无指南或规范指导临床对PE患者产后进行相关风险评估和预防,也不清楚如何对这些患者进行筛查。在心功能损害无症状期进行干预治疗比在出现症状后进行干预能更有效地改善远期预后,更好地了解孕妇的心功能将有助于改善PE患者的临床结局。

本综述目的是讨论现有研究中PE患者产后进行心脏形态及功能评估的影像学方法和具体指标及最新进展。

超声心动图

超声心动图是目前应用最为广泛的无创心脏检查方法,超声心动图可提供心脏的实时图像。左心室定量测量包括结构测量(左室容积和质量)和功能评估(左室收缩和舒张功能)。中华医学会超声医学分会制定了超声心动图评估心脏收缩及舒张功能的指南[16],其中临床最常用的评估左室整体收缩功能的指标为左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF),低于 40%～52%时可诊断为左室收缩功能障碍。整体纵向应变(global longitudinal strain,GLS)对患者亚临床心脏收缩功能降低的评估及预后方面优于LVEF,但尚无正常参考值。左室舒张功能的评价指标主要有二尖瓣环侧壁和间隔运动速度(e′),二尖瓣舒张期血流速度(E峰、A峰),平均E/e′值和二尖瓣E峰减速时间(DT)等[17]。

PE患者产后可能出现心脏收缩、舒张功能及结构改变。De Martelly等[18]研究证实产后10年PE组左室形态及功能均出现异常,左室收缩及舒张功能均较对照组减低,PE组整体纵向应变变差,左室后壁厚度和室间隔厚度明显增厚,左室质量增高,E/A值明显减低。McCarthy等[19]研究发现产后6个月10%的PE患者LVEF<55%,49%的PE患者出现不同程度左室舒张功能障碍,计划分娩组、待产组和常规待产管理组的组间比较无统计学差异,说明计划分娩产后6个月并不能减少心血管功能障碍。研究发现妊娠晚期PE孕妇出现左室舒张功能障碍,与对照组相比差异有统计学意义[20]。另一项研究在产后1天及1年分别对PE患者及对照组进行超声心动图检查,发现产后1d左室间隔厚度、左室质量、左室舒张末期容积均显著增加,e′降低,E/e′增高;产后1年PE组上述指标较前恢复且差异具有统计学意义[21]。Orabonat等[22]研究发现产后6个月到4年PE产妇的心输出量增加,左室质量增加,左室收缩末期容积及舒张末期容积均增加。因此,PE产妇产后可能出现持续的心功能障碍,这些患者需要进行更密切的监测,以防心血管疾病的发生。

CT

CCTA是诊断无症状患者冠状动脉狭窄的可靠、无创工具。在进行CCTA检查的疑似冠心病患者中CACS升高是心血管死亡率和发病率中长期复合指标的独立预测因子[23]。CACS在临床上可用于中长期心血管预后的危险分层[24],CCTA能够识别冠状动脉斑块的组成和形态,有助于治疗的监测,可能成为个性化治疗的基石。

1.CACS

CACS是一种无创冠状动脉检查方法,无需对比剂,使用低剂量CT扫描冠状动脉,随后用Agatston评分半自动分析冠状动脉钙化量[25]。CACS是对动脉粥样硬化斑块钙化成分的量化,被认为是冠状动脉粥样硬化总负荷的一个良好的替代指标[26]。近年来,国际上多个指南都提出在无症状患者中使用非对比心脏CT扫描来评估CACS[27],CACS被认为是评估心肌梗死风险、全因死亡率等的可靠工具,可改善心血管风险分层[28,29]。CACS越高意味着心血管疾病的风险增加,而CACS越低意味着未来心血管事件的风险降低[30]。

一项前瞻性队列研究将PE产妇和对照组产妇产后35年进行心脏CT扫描获得CACS,发现PE组CACS较高的几率为对照组的3.54(1.39～9.02) 倍;而调整了血压等因素后为2.61(0.95～7.14)倍,仍具有显著性差异[31]。因此,即使控制了传统的危险因素后,PE病史仍与产后30多年后冠状动脉钙化风险增加相关。另一项研究对258名有PE病史的产妇进行CACS检查,并与Framingham心脏研究(Framingham heart study ,FHS)中正常妊娠产妇匹配后进行对比,发现PE组CACS较对照组普遍增高,差异在45～50岁的女性中最大,且具有统计学意义;且PE组45～50岁CACS进展较40～45岁产妇快4倍,PE组产妇Framingham风险评分也更高[32]。基于先前的ESC和ACC/AHA指南,CT协会制定了将CACS整合到临床决策中以调整心血管疾病的用药指南[33]。在有PE病史的女性中冠状动脉钙化的存在可能识别出那些具有特别高的心血管风险,这应该是未来研究的主题。CACS筛查在PE患者中的作用应在未来的研究中加以探讨。虽然CACS作为心血管疾病的风险指标很有前景,并提供了心血管损害的最直接证据,但在将CACS作为风险评估时,需要将辐射因素考虑在内。

2.CCTA

CCTA是检测冠心病的无创性方法,与金标准相比,CCTA具有较高的敏感性和特异性[34],可评估和量化冠状动脉狭窄程度、斑块体积及组成、高危斑块特征等[35,36]。当CCTA显示存在动脉粥样硬化疾病时,不良心脏事件的风险明显增加且分级增高,这与狭窄程度的加重以及受累冠状动脉血管数量有关。除了定量评估斑块的严重程度,CCTA还具有定性斑块特征的能力,如低密度和/或点状钙化的特征预示高风险[37]。CCTA的阴性预测值远高于90%,但CCTA有可能会高估狭窄的严重程度,降低其阳性预测值和特异性[38]。经CCTA证实的冠状动脉阻塞是全因死亡率和冠状动脉发病率的独立预测因素。

CCTA提供了整个冠状动脉树的信息并迅速发展有望成为有创性检查的一种替代方法[36]。研究表明在有症状的患者中CCTA发现的血管阻塞比CACS具有更高的预后价值。一项研究纳入137位有PE病史的患者和445例正常妊娠患者,进行CCTA检查后发现PE组冠状动脉硬化性心脏病及冠状动脉阻塞性心脏病发生率均高于对照组[39]。另一项前瞻性队列研究对164名无症状型PE患者进行CCTA检查发现PE组亚临床冠状动脉粥样硬化的风险显著高于对照组,47%患者有冠状动脉粥样硬化斑块,4.3%有明显狭窄[40]。这些发现表明PE组更容易在发生亚临床缺血性心脏病之前出现早期冠状动脉粥样硬化。许多回顾性队列研究发现即使在CACS很低的患者中也可发现大量的非钙化斑块,CCTA具有更高的诊断准确性和预后价值,可对冠状动脉疾病进行高度准确的诊断[41]。早期发现这些高危患者可能有助于及时预防,减少未来心脏相关不良事件的发生。

CMR

CMR成像是一种新兴的无创成像技术,具有空间分辨率高、无电离辐射的优点,是评价心腔容积、心脏功能和组织特征的金标准[42],在体积测量方面比超声心动图更精确。CMR还可区分PE患者在其他检查上显示的心室壁增厚原因如心肌肥厚或者水肿、纤维化等其他异常[43]。随着CMR的应用越来越广泛,人们越来越认识到将应变评估纳入CMR检查的必要性。产后CMR的应用可能有助于心肌纤维化的诊断、未来心脏危险的分层和有针对性的降压治疗。

1.T1-mapping和T2-mapping

可直接测量心肌组织的T1、T2值并计算心肌细胞外间质容积分数(extracellular volume fraction,EVC),ECV是心肌重塑的标志物,数值受年龄和其他因素影响,但对场强的依赖性小,可定量评估心肌纤维化、出血及心肌水肿的程度和范围[44]。T1-mapping分为造影前扫描的初始纵向弛豫时间定量成像(native T1-mapping)和注射对比剂后的T1-mapping,二者结合可估算EVC[45]。Native T1-mapping被认为是一种很有前景的检测心肌异常的方法,T1值的升高与纤维化更相关,也可见于心肌损伤或炎症引起的水肿、心肌细胞坏死等以及纤维化引起的细胞外间隙扩张等,因而特异性欠佳,必须结合其他成像序列和临床资料进行疾病诊断[46]。心肌细胞体积和间质体积的增加与左室周向应变的增加密切相关,ECV也与左室肥厚和左室质量改变有关[44]。T2-mapping被认为是目前特异性检测心肌含水量最理想的成像技术[47],可直接量化局部心肌炎症和水肿。T2-mapping序列可用于急性心肌梗死、心肌炎、应激性心肌病、结节病和同种异体心脏移植排斥反应患者的心肌水肿检测[48],目前很少有研究探讨T2-mapping在其他心肌疾病中的价值[49]。一项研究对6名PE患者及正常妊娠孕妇妊娠晚期进行CMR检查,发现部分患者出现心肌水肿及左室质量增加[50]。一项研究对伴有肺水肿的PE患者和重度PE患者进行CMR检查,发现产后T1和T2值较正常妊娠孕妇增加,部分患者确诊为心肌水肿,而进行LGE出现未见延迟强化[51]。然而,文献报道心肌疾病也可进行DWI成像后获得表观扩散系数图(apparent diffusion coefficient,ADC),从而评估心肌水肿,且与T1-mapping和T2-mapping存在一定差异性[52]。

2.LGE

LGE是在静脉注射Gd-DTPA后延迟5～10 min后进行扫描,由于对比剂是细胞外对比剂,不能通过正常细胞膜,因而在正常心肌细胞中分布很少,当心肌细胞破损或者纤维化时病变区域对比剂增多,表现为高信号[53]。LGE是检测纤维化、坏死或细胞外蛋白质沉积的可靠技术。研究指出高血压患者的LGE增加,伴有T1值和ECV显著增加,LGE可能与左室舒张末期容积、射血分数和总纵向应变之间有密切联系[44]。超声心动图不能发现心肌间质性纤维化,而CMR可识别和量化这些重要的结构变化。但心脏损伤的及时诊断和早期治疗是很必要的,因为适当的治疗可以使心肌纤维化和左室肥厚消退。

3.Cine-MRI

Cine-MRI能自动生成心脏容积和功能参数,包括左/右心室舒张末期容积,左/右心室收缩期末容积,LVEF/RVEF等。研究对6名PE患者及8名正常妊娠孕产妇产后不同时期进行CMR检查,结果发现PE患者在分娩后1～3 d左心室质量指数较对照组增高(57 g/m2vs 48 g/m2,P=0.01),然而到产后6个月恢复至正常水平[54]。丹麦一项全国性研究纳入围产期心肌病患者(peripartum cardiomyopathy,PPCM)、正常妊娠和PE产妇各28例,其中PPCM组大部分患者有妊娠期高血压疾病病史,产后1年进行CMR检查发现PPCM组及PE组左心室收缩功能明显减低,LVEF分别为27±9%,52±9%和60±10%;产后7年后进行cine-MRI及LGE检查,结果发现LVEF较前升高,但PPCM组平均LVEF较正常妊娠组仍明显降低,且PPCM组左心室舒张功能较正常妊娠组受损。但其中仅1名有PE病史的PPCM患者LGE表现异常,为多灶性,同时有中壁、跨壁和心外膜病灶[55]。

4.CMR-FT

LVEF被公认为是左室整体收缩功能的参考标准。然而,LVEF仅代表左室几何形态的变化而非功能变化,可能无法识别轻微的左室收缩异常。CMR-FT为评估整体和局部心肌收缩力提供了一种新的方法,它通过常规Cine-MRI成像获得左/右心室基底部、中央部和心尖部整体和区域的径向、周向和纵向的峰值应变[56]。有学者提出CMR是评估左心室体积和射血分数的金标准,而整体纵向应变是比LVEF更强大的心血管事件预测因子,更能评估心脏收缩功能[57]。CMR-FT可以发现高血压患者在LVEF处于代偿期时心肌应变显著低于对照组,证实了应变在早期轻微心肌损伤检测中的价值[58]。CMR-FT可能具有定量分析心脏运动的潜力,并在未来的常规临床实践中应用。

总结和展望

既往的研究已经充分阐明了PE与产后心脏结构及功能损害之间的显著联系,以及不同影像学检查方法在不同方向的应用。如果能及早、全面地评估PE患者产后的心脏功能,就有可能更早、更准确地诊断出短期和长期心脏相关疾病并预测疾病的严重程度以进一步指导治疗,改善PE的临床结局。目前,超声心动图在评估心脏结构及收缩、舒张功能方面仍是应用最常用的方法;CT对冠状动脉的钙化及非钙化斑块的评估应用越来越多且有望替代有创的冠状动脉造影检查;而CMR检查目前尚未得到普及,但其在心脏的结构和功能成像的评估中优于超声心动图,CMR-FT对早期轻微心肌损伤非常敏感,可用于PE产后早期的心功能评估,T1-mapping和T2-mapping可以鉴别不同原因引起的心肌增厚及心肌水肿、纤维化等,Cine-MRI评估心功能较超声心动图更为精确,LGE可用于PE产后晚期的心功能评估。在诊断心脏疾病方面,CMR具有无辐射、无创和精确等不可替代的优势,在心脏相关疾病诊断方面发挥着越来越重要的作用。