张欢,那开宪（.北京市朝阳区小红门社区卫生服务中心,北京 00023;2.首都医科大学附属北京朝阳医院,北京 00020）

原发性骨质疏松为一种临床常见的代谢性骨病，主要与骨量丢失、骨量降低、骨组织微结构破坏导致的骨脆性增加有关，患者常出现不同程度的腰酸背痛、周身酸痛、脊柱变形、骨折等症状，严重降低患者的生活质量。临床研究表明，长期服用骨质疏松症药物，如阿仑膦酸盐/利塞膦酸盐等，可将骨折后死亡风险降低17%-22%。临床常采用抑制骨吸收和促进骨形成的药物来治疗原发性骨质疏松，虽能在一定程度上改善患者的临床症状，但导致不良反应明显增加，难以达到预期的治疗效果。唑来膦酸属于一种特异性二膦酸化合物，能选择性作用于人体骨骼系统，抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡，从而恢复机体骨量。碳酸钙D3是一种营养补充剂，能够补充钙质和维生素，维持人体正常的骨骼系统细胞膜功能，可用于治疗和预防原发性骨质疏松，是骨质疏松症的基础用药。

病例

刘女士，72岁，患糖尿病20年，一直服用二甲双胍、阿卡波糖、吡格列酮治疗，血糖控制满意。3年前因腰部疼痛，到某大医院骨科看病，诊断为骨质疏松症、第二腰椎压缩性骨折。医生建议其行手术治疗，由于刘女士害怕手术，便选择行保守治疗，但效果较差，稍微活动后仍感到腰疼，于是其到骨科住院行腰椎骨水泥成形术，术后腰疼缓解。住院期间做双能X线骨密度检查，提示其患有重度骨质疏松症，术后一直服用骨化三醇、阿仑膦酸钠治疗。近年来，刘女士感到全身关节疼痛，先后到过多家医院就诊，排除自身免疫性疾病，仍考虑全身疼痛与骨质疏松有关，骨科医生给予刘女士肌内注射鲑鱼降钙素注射液治疗后，其全身关节疼痛有所缓解。骨科医生建议她行唑来膦酸治疗，并告诉她这个药物的好处是打一针管一年，一共打三次，每年一次，是目前治疗骨质疏松症效果最好的药物，而且还有止痛作用。刘女士及其家人同意医生建议，行唑来膦酸治疗。医生收刘女士住院，给刘女士进行肝肾功能、电解质、血常规等相关检查，均未见异常，住院第三天给予刘女士静脉滴注生理盐水500ml水化后，静脉滴注唑来膦酸注射液（100ml:5mg），历时20分钟。自从接受唑来膦酸治疗后，刘女士全身关节疼痛明显好转，各项体征恢复良好。

骨质疏松症是严重危害人类健康的常见疾病

骨质疏松症（OP）是一种以骨量低、骨组织微结构损坏而导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病，可发生于任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性。随着我国人口老龄化加剧，骨质疏松症患病率快速攀升，已成为重要的公共健康问题。根据流行病学资料估算，目前我国骨质疏松症患病人数约为9千万，其中女性约7千万人。我国是世界上老年人口绝对数最大的国家，目前60岁以上人口已超过2.1亿，65岁以上人口近1.4亿，我国50岁以上人群的骨质疏松症患病率男性为14.4%，女性为20.7%。骨质疏松性骨折的危害巨大，是老年患者致残和致死的主要原因之一，发生髋部骨折后1年之内，20%患者会死于各种并发症，约50%患者会致残，生活质量明显下降。我国骨质疏松症的患病率高，危害极大，但公众对骨质疏松症的知晓率及诊断率仍然很低，分别仅为7.4%和6.4%，甚至在脆性骨折发生后骨质疏松症的治疗率也仅为30%。我国骨质疏松症的防治面临患病率高，但知晓率、诊断率、治疗率低的严峻挑战。同时，我国骨质疏松症诊疗水平在地区间和城乡间尚存在明显差异。

双膦酸盐是临床应用最为广泛的抗骨质疏松症药物

双膦酸盐为焦膦酸盐的稳定类似物，其特征为含有P-C-P基团，属于第三代双膦酸盐类药物，具有很强的骨结合力和抑制骨吸收的作用，是目前临床上最常用的抑制骨吸收药物。它主要通过抑制破骨细胞活性、促进破骨细胞凋亡，抑制骨吸收，减少骨量丢失，从而起到增加骨量和改善骨质疏松的作用。静脉注射后可以优先到达骨代谢活跃的部位（即高骨转化部位），通过对破骨细胞的抑制，强力抑制骨吸收，它也是目前效力最强、作用最持久的双膦酸盐类抗骨质疏松药物。研究证实，双膦酸盐可增加骨质疏松症患者腰椎和髋部骨密度，降低发生椎体、非椎体和髋部骨折的风险。唑来膦酸被我国CFDA批准用于治疗绝经后骨质疏松症和Paget's（变形性骨炎）骨病，国外一些国家还批准其用于治疗男性骨质疏松症和糖皮质激素诱发的骨质疏松症。临床研究显示，唑来膦酸能明显改善骨密度，降低患者骨折风险，是目前临床应用最广泛、疗效最确切的抑制骨吸收的药物之一。唑来膦酸一次给药后效果可以维持一年，在这期间应持续补充钙剂和维生素D，建议每天补充钙剂1000mg、维生素D800-1200U，如老年患者或肝肾功能不全，可选用活性维生素D制剂（阿法骨化醇、骨化三醇等）。

唑来膦酸有哪些不良反应

唑来膦酸的不良反应与其他双膦酸盐类药物报告的不良反应相似，约在1/3的患者中出现。最常见的不良反应是流感样症状（约9%），其他的还包括骨痛（9.1%）、发热（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒战（2.9%）、关节痛和肌痛（约3%）、关节炎及继发的关节肿胀。这些反应通常发生于给药后3天内，为急性期反应，且症状多为轻度和一过性的，多在三天内就消退，如果不能缓解，可服用非甾体类解热镇痛药对症治疗。此外，患者还可能发生低钙血症（约3%）和抽筋。血钙在机体中受多种激素调控保持稳定，但骨质疏松患者骨量存在明显下降，血钙水平常不稳定。唑来膦酸给药后24h内61%的药物会迅速与骨结合，抑制破骨细胞活性，同时也抑制了甲状旁腺激素（PTH）刺激破骨细胞溶解骨质作用，继发甲状旁腺功能亢进，导致血钙水平降低，可能会引发头痛、肌肉酸痛、关节痛等轻度不良反应。

不常见的不良反应包括：①胃肠道不良反应：少数患者应用唑来膦酸后可能会发生轻度胃肠道反应，如恶心（5.8%）和呕吐（2.6%）。建议有活动性胃及十二指肠溃疡、反流性食道炎、功能性食管活动障碍者慎用。②肾功能损伤：唑来膦酸进入人体后，约60%以原形从肾脏排泄，对肾上皮细胞产生细胞毒性效应，从而影响了肾细胞的活性。临床发现，患者在应用唑来膦酸后可出现一过性血肌酐增高现象，并认为肌酐清除率是用药后评估肾功能的重要指标。故每次给药前应检测肾功能，肌酐清除率＜35mL/min的患者禁用。应用时尽可能充分水化，静脉输注唑来膦酸的时间应不少于15min。如果本品的输注时间少于15min，肌酐升高的风险会增加一倍。③颌骨坏死（ONJ）：双膦酸盐相关的ONJ罕见，患有严重口腔疾病或需接受牙科手术的患者不建议使用此类药物。④非典型性股骨骨折（AFF）：即在低暴力下发生在股骨小转子到股骨髁上之间的骨折，保守治疗骨折难以有效愈合，常需要进行髓内钉固定。AFF发生率相当低，其发生可能与应用唑来膦酸药物疗程时长有关，对于应用超过3年以上的患者，一旦出现大腿或者腹股沟部位疼痛，应行双侧股骨正、侧位X线片检查，明确是否存在AFF；核素骨扫描或MRI均有助于AFF的确诊。一旦发生AFF，应立即停用唑来膦酸，停药后AFF风险迅速下降。

唑来膦酸应用时要注意的问题

临床上应用唑来膦酸时要注意以下情况：①输注唑来膦酸前，应该检查肾功能及电解质（尤其是血钙）等指标。如果存在重度肾功能不全或低钙血症，需纠正以后再应用。②给药前、后需要充分水化。治疗前以0.9%氯化钠注射液500ml匀速滴入（60滴/min），治疗完毕后再次给予0.9%氯化钠注射液500ml缓慢匀速滴入。此外，用药当天要叮嘱患者多喝水。由于唑来膦酸主要由肾脏进行排泄，因此过快滴注会引起肾功能改变或急性肾功能损伤。水化治疗可以增加肾血流量，降低肾血管收缩程度，减少肾脏中代谢物的通过，降低代谢物在肾脏的浓度，从而保护肾脏功能、减轻药物不良反应。③严格控制静脉滴注的剂量和时间，100ml唑来膦酸注射液滴注时间不得少于15min。④唑来膦酸不能和钙剂同时使用，建议至少相隔2小时。因为唑来膦酸能和钙剂或其他二价离子形成络合物而发生沉淀。⑤输注唑来膦酸后，部分患者会出现一过性发热及骨骼肌肉疼痛。可以在治疗前预防性地口服非甾体抗炎药（扑热息痛、布洛芬、塞来昔布等），以减轻此类症状。⑥为避免在唑来膦酸输注以后引起低钙血症和抽筋，需要在注射前后适量补充钙和维生素D。⑦输注唑来膦酸期间以及其后，患者要格外注意口腔卫生，避免拔牙、植牙等口腔手术。⑧治疗前应进行妊娠状态检查。孕妇禁用。⑨不同规格的唑来膦酸在适应证及用法上是有区别的，唑来膦酸有“4mg:100mL”和“5mg:100mL”两种规格，不同规格的唑来膦酸临床适应证和用法是不同的。4mg的唑来膦酸在我国被批准仅用于治疗恶性肿瘤骨转移引起的骨痛或者高钙血症，成人每次4mg（1支），每3-4周1次，静脉滴注；5mg的唑来膦酸在我国获批用于治疗绝经后骨质疏松症和Paget's骨病，每年静脉滴注1次，连续3年，共3次用药。因此，临床医生在开具唑来膦酸时，应结合患者疾病选用合适的剂量规格。

长期应用双膦酸盐类药物（BPs）必须遵循药物假期法则

国内外骨质疏松症（OP）防治指南中，双膦酸盐类药物（BPs）均被列为OP及其骨折防治的一线用药。规范的BPs治疗不仅能有效增加骨量，而且可显著降低骨折发生率。BPs临床疗效的获得与其治疗的依从性和长期使用中的药物假期密切相关。所谓药物假期，即OP患者口服BPs治疗5年后或静脉BPs治疗3年后，可考虑停药一段时间，形成一个药物假期。药物假期仅适用于双膦酸盐类药物，旨在减少双膦酸盐类药物长期应用可能出现的潜在不良反应，如AFF或ONJ。因为既往研究发现：BPs治疗3-5年后，继续使用未发现额外的收益；延长BPs的使用又可能会增加不良事件的发生率。双膦酸盐类药物半衰期长，作用持久。口服双膦酸盐类药物治疗的患者，在药物治疗5年后，若骨折风险不高（如全髋部或股骨颈骨密度T值＞-2.5SD且治疗期间未再发生骨折），可考虑进入药物假期；若骨折风险仍较高，则治疗可适当延长至10年；对于极高骨折风险患者，可以酌情延长治疗时间，然后再考虑是否进入药物假期。对于唑来膦酸，高骨折风险患者治疗3年，若骨折转为低风险（如全髋部或股骨颈骨密度T值＞-2.5SD且治疗期间未再发生骨折），可考虑进入药物假期；若极高骨折风险患者，可持续治疗6年，再酌情考虑进入药物假期。若双膦酸盐类药物治疗已达到最大疗程，但患者骨折风险依然很高，可给予其他机制类抗骨质疏松症药物序贯治疗，如特立帕肽或罗莫佐单抗。有关“药物假期”，我国指南推荐如下：对于口服双膦酸盐类药物治疗5年的患者，如果骨折风险不高（T值＞-2.5SD，或无骨折）则考虑药物假期；如果骨折风险依然较高，则继续下一个5年的治疗。对于静脉给予双膦酸盐类药物，高骨折风险患者治疗3年后考虑药物假期；对于极高骨折风险患者，骨折风险不再处于高水平时，再继续治疗直至6年后考虑药物假期。若药物假期期间，骨折风险升高，骨密度降低超过DXA测定的最小有意义变化值以及BTMs升高，可考虑结束药物假期，继续抗骨质疏松治疗。