何佳仁，褚兆苹

1 河北省人民医院妇科，石家庄050051；2 华北理工大学研究生院

卵巢癌患者缺乏典型的临床症状，无特异性筛查指标，导致早期诊断困难，大多数发展至晚期才被确诊，甚至出现转移。因此，深入研究卵巢癌发病的分子机制有助于为临床诊治提供新的思路。长链非编码RNA（lncRNA）是一种长度大于200 nt的非编码RNA片段，主要定位于细胞核和染色质，具有与mRNA相似的转录激活活性。lncRNA普遍存在于真核生物中，其表达具有高度特异性和保守性。lncRNA表达失调与肿瘤关系极为密切，在肿瘤的发生发展中可发挥促癌或抑癌因子作用，被认为是某些肿瘤的潜在标志物。最新研究发现，lncRNA参与卵巢癌的增殖、凋亡、侵袭、迁移和耐药等生物学行为，通过促进细胞增殖、迁移、侵袭及抑制细胞凋亡等机制调控卵巢癌的发生发展，且与卵巢癌预后不良相关［1］。现将lncRNA在卵巢癌发生发展中的作用研究进展综述如下。

1 促进卵巢癌发生发展的lncRNA

1.1 lncRNA H19 lncRNA H19是一种父系基因，由母系等位基因转录表达，在胎儿时期高表达，之后大部分被抑制，是一种高度保守的lncRNA，也是第一个被发现与卵巢癌相关的印记母系异常表达的lncRNA。lncRNA H19在卵巢癌组织中的表达明显高于癌旁正常组织，且其升高程度与肿瘤体积和临床分期呈正相关。敲低lncRNA H19表达可显著抑制卵巢癌细胞生长，诱导细胞凋亡，并在G2/M期阻止细胞分裂，从而抑制肿瘤进展［2］。MA等［3］研究发现，在卵巢癌患者中，lncRNA H19低表达者的中位无进展生存期（PFS）较高表达者延长；小干扰RNA诱导的lncRNA H19表达缺失可抑制卵巢癌细胞迁移和侵袭，而过表达lncRNA H19则促进卵巢癌细胞迁移和侵袭。这表明lncRNA H19参与卵巢癌细胞迁移和侵袭，可能与卵巢癌不良预后相关。

lncRNA H19作为miR-29b-3p的竞争性内源RNA（ceRNA），导致miR-29b-3p下游靶点STAT3的解抑制，引起上皮性卵巢癌（EOC）的化疗耐药，在卡铂耐受EOC细胞中，沉默lncRNA H19表达可增强卡铂的疗效［4］。MIZRAHI等［5］报道，在90%的晚期卵巢癌患者腹水中可检测到lncRNA H19。这提示lncRNA H19对卵巢癌耐药的发生具有重要作用，基于lncRNA H19的治疗策略可能为卵巢癌提供新的和有前景的替代治疗方法。

1.2 lncRNA RNF157-AS1 RNF157属于环指蛋白家族成员，是PI3K和MAPK信号通路下游的新型磷酸化靶点，其将致癌信号通路与细胞周期联系形成新的串扰机制［6］。lncRNA RNF157-AS1表达失调通过参与多种代谢途径促进肿瘤发展及诱导耐药产生。WANG等［7］鉴定了正常卵巢、良性卵巢肿瘤、恶性EOC组织中差异表达的lncRNA，发现lncRNA RNF157-AS1在EOC中表达上调，其可能与EOC的发生发展相关。研究显示，lncRNA RNF157-AS1形成的ceRNA网络在卵巢癌细胞周期调节、染色质结合、修饰和重塑、mTOR信号通路等生物学过程中发挥作用，是卵巢癌患者生存的积极预测因子，可用于预测预后［8］。

研究发现，抑制lncRNA RNF157-AS1表达可显著抑制EOC的增殖、侵袭和迁移，过表达lncRNA RNF157-AS1则显著增强这些作用；进一步分析其作用机制，发现lncRNA RNF157-AS1和HMGA1结合ULK1启动子并阻止ULK1的表达，同时lncRNA RNF157-AS1与EZH2相互作用降低DIRAS3的表达，而ULK1和DIRAS3对细胞自噬至关重要，ULK1介导的自噬可能增强卵巢癌的化疗耐药［9］，因此推测lncRNA RNF157-AS1可能在卵巢癌细胞耐药中发挥重要作用。

1.3 lncRNA PVT1 lncRNA PVT1与卵巢癌等多种恶性肿瘤的生物学过程相关。lncRNA PVT1在卵巢癌中呈过表达，下调lncRNA PVT1通过负调控miR-133a抑制卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力［10］。EL-KHAZRAGY等［11］检测了接受以顺铂为基础化疗的卵巢癌患者石蜡包埋组织中lncRNA的表达，发现lncRNA PVT1在顺铂耐药组织中显著上调，其对预测化疗耐药具有较高的敏感度和特异度，与患者的PFS和总生存期（OS）呈负相关，表明lncRNA PVT1可用于预测卵巢癌患者顺铂耐药。DONG等［12］报道，lncRNA PVT1通过调控结缔组织生长因子促进卵巢癌细胞的恶性生物学行为。因此推测，lncRNA PVT1可能作为阻止卵巢癌进展的治疗靶点。

1.4 lncRNA TPT1-AS1 lncRNA TPT1-AS1参与多种肿瘤的发生发展过程。lncRNA TPT1-AS1过表达可显著促进细胞的恶性生物学行为，减弱细胞黏附能力，促进裸鼠皮下移植瘤生长和腹腔内转移。研究发现，lncRNA TPT1-AS1在卵巢癌中显著高表达，且lncRNA TPT1-AS1的异位表达与卵巢癌的不良临床病理特征密切相关［13］。lncRNA TPT1-AS主要分布在卵巢癌细胞核中，能够正向调节TPT1启动子活性和转录。lncRNA TPT1-AS通过激活TPT1及调控下游的PI3K/AKT信号通路促进卵巢癌的生长和转移，敲除TPT1可逆转该致癌作用。因此，lncRNA TPT1-AS1是一种很有前途的生物标志物，可作为卵巢癌的潜在治疗靶点。

1.5 lncRNA RHPN1-AS1 lncRNA RHPN1-AS1在多种肿瘤中表达上调，与肿瘤的病理生理相关。lncRNA RHPN1-AS1高表达可促进EOC细胞增殖和转移，与不良预后密切相关。N6-甲基腺苷（m6A）通过提高lncRNA RHPN1-AS1甲基化转录的稳定性，导致lncRNA RHPN1-AS1在EOC中表达上调。lncRNA RHPN1-AS1作为ceRNA海绵miR-596，增加LETM1表达并激活FAK/PI3K/AKT信号通路，从而促进卵巢癌进展［14］。ZHOU等［15］发现，lncRNA RHPN1-AS1在卵巢癌中表达升高，lncRNA RHPN1-AS1下调可显著抑制细胞增殖，促进细胞凋亡。沉默lncRNA RHPN1-AS1表达可抑制卵巢肿瘤的生长、侵袭和迁移。分析其机制发现，lncRNA RHPN1-AS1可能是通过调控miR-485-5p/TOP2A轴促进卵巢癌进展。因此认为，lncRNA RHPN1-AS1在指导卵巢癌治疗方面具有一定的价值。

1.6 lncRNA TUG1 lncRNA TUG1是一种剪接的多腺苷酸化RNA，在多种肿瘤中表达上调，对肿瘤的发生发展有重要影响。LI等［16］报道，lncRNA TUG1表达水平与卵巢癌的病理分级、肿瘤大小和FIGO分期相关，lncRNA TUG1高表达可用于预测EOC患者较短的OS。PEI等［17］评估lncRNA TUG1在卵巢癌中的潜在致瘤性，发现shRNA能够通过下调lncRNA TUG1来抑制卵巢癌细胞的增殖、集落形成、EdU结合和细胞周期等生物学过程。敲除lncRNA TUG1可降低卵巢癌细胞Notch3表达，抑制miR-1299可部分恢复Notch3水平；lncRNA TUG1作为ceRNA，通过吸附miR-1299上调Notch3表达促进细胞增殖。因此推测在卵巢癌的发生发展中可能存在miR-1299/Notch3/TUG1的反馈环路。GU等［18］报道，在卵巢癌中，lncRNA TUG1通过靶向miR-29b-3p诱导细胞自噬，促进细胞凋亡，从而导致卵巢癌对紫杉醇耐药；而敲低lncRNA TUG1表达可抑制该作用。由上可知，lncRNA TUG1可能成为卵巢癌诊断、治疗和预后的重要生物学标志物。

1.7 lncRNA HOXA11-AS lncRNA HOXA11-AS是同源盒基因（HOX）A11的反义转录物，涉及多种肿瘤的发生发展，具有促癌或抑癌作用。YIM等［19］报道，lncRNA HOXA11-AS在浆液性卵巢癌组织中的表达较癌旁组织显著升高，lncRNA HOXA11-AS过表达可促进卵巢癌发生发展，且与不良预后相关，是疾病进展和死亡的危险因素。此外有研究显示，lncRNA HOXA11-AS在顺铂耐药细胞中的表达最高，卵巢癌细胞次之，正常细胞最低。lncRNA HOXA11-AS基因下调可显著抑制卵巢癌细胞的活力，促进细胞凋亡，增加细胞对顺铂的敏感性。lncRNA HOXA11-AS下调可增加细胞自噬，敲除lncRNA HOXA11-AS后，加入自噬抑制剂可显著降低其抗肿瘤特性［20］。以上研究表明，lncRNA HOXA11-AS可能为卵巢癌的临床治疗及预后判断提供新思路。

1.8 lncRNA OIP5-AS1 lncRNA OIP5-AS1是一个在多种组织中广泛表达的新型lncRNA，参与细胞多种生物学过程的调节，并在卵巢癌等多种肿瘤中发挥重要作用。GUO等［21］发现，lncRNA OIP5-AS1在卵巢癌中显著高表达，敲低lncRNA OIP5-AS1可抑制细胞增殖、迁移、侵袭和EMT，并促进细胞凋亡。LIU等［22］报道，lncRNA OIP5-AS1通过靶向miR-324-3p/NFIB轴在卵巢癌中发挥致癌作用。lncRNA OIP5-AS1作为ceRNA与miR-92a相互作用调控ITGA6，沉默lncRNA OIP5-AS1所诱导的抑癌效应可被miR-92a抑制所逆转，而上调miR-92a所诱导的抑癌效应可被ITGA6恢复所降低，表明lncRNA OIP5-AS1在卵巢癌的致癌作用与ITGA6/miR-92a轴相关。lncRNA OIP5-AS1作为ceRNA通过吸附miR-137提高ZNF217表达，从而调控卵巢癌的恶性进展。上述研究表明，lncRNA OIP5-AS1有望成为卵巢癌诊断的特异性标志物及临床治疗的新靶点。

1.9 lncRNA MIAT lncRNA MIAT是近年来新发现的一种非编码转录本，其表达异常与心肌梗死风险相关。随后，其在几种恶性肿瘤发生发展中的作用得到认可。YANG等［23］对与原发性卵巢癌和网膜转移相匹配的非编码RNA进行研究，发现网膜转移组织中的lncRNA MIAT比卵巢癌几乎高出3倍。由此推测lncRNA MIAT可能促进卵巢癌转移，且可能是通过调控某些基因或通过EMT、AKT通路发挥作用。lncRNA MIAT是EOC的致癌因子，其通过负向调控miR-330-5p促进EOC细胞增殖，抑制细胞凋亡［24］。因此，lncRNA MIAT可能作为卵巢癌的潜在生物标志物，为临床治疗提供新的治疗靶点。

1.10 lncRNA DLX6-AS1 lncRNA DLX6-AS1是DLX基因家族成员，在多种肿瘤中表达上调，在肿瘤发生中发挥促癌基因的作用。一项荟萃分析显示，lncRNA DLX6-AS1过表达与包括卵巢癌在内的多种癌症的晚期临床病理特征显著相关，是影响患者预后的危险因素［25］。ZHAO等［26］研究显示，lncRNA DLX6-AS1在EOC中表达增加，与不良预后显著相关，可作为独立预后影响因素。敲低lncRNA DLX6-AS1表达通过下调Notch1、p21和Hes1抑制Notch信号通路活性，诱导细胞周期G1/S期阻滞和细胞凋亡。lncRNA DLX6-AS1作为卵巢癌的癌基因，通过介导miR-195-5p上调FHL2，加速肿瘤进展［27］。这提示lncRNA DLX6-AS1是卵巢癌靶向治疗的一个潜在靶点。

2 抑制卵巢癌发生发展的lncRNA

2.1 lncRNA MEG3 lncRNA MEG3是最早被发现具有抑癌作用的母系印迹的基因间lncRNA，lncRNA MEG3在多种肿瘤中表达下调，对肿瘤发生发展起负性调控作用。lncRNA MEG3不仅能够抑制肿瘤细胞侵袭、转移等恶性生物学过程，还能增强抗肿瘤药物的治疗效果。lncRNA MEG3启动子高甲基化，故其在大部分EOC细胞中低表达或消失。WANG等［28］发现，lncRNA MEG3通过上调卵巢癌细胞下游基因PTEN水平，抑制卵巢癌细胞增殖，阻断细胞周期进程。研究发现，lncRNA MEG3在EOC中表达较低，过表达lncRNA MEG3抑制细胞增殖和克隆形成，促进细胞凋亡，抑制肿瘤进程；其机制是通过调节ATG3活性和诱导细胞自噬发挥肿瘤抑制作用［29］。LIU等［30］研究发现，lncRNA MEG3通过海绵miR-30e-3p调节LAMA4过表达，抑制卵巢癌细胞增殖和迁移，阻止肿瘤进展。由此猜测，lncRNA MEG3是卵巢癌临床治疗的重要分子标志物。

2.2 lncRNA GAS5 lncRNA GAS5是一个多snorna宿主基因，属于5'TOP基因家族的一员。LI等［31］发现，卵巢癌中lncRNA GAS5表达降低，且lncRNA GAS5表达水平与肿瘤大小、侵袭深度、TNM分期呈负相关。ZHOU等［32］报道，lncRNA GAS5在卵巢癌组织中表达下调，与卵巢癌患者的不良预后呈正相关。研究表明，卵巢癌组织中lncRNA GAS5低表达可加速肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤进展。在卵巢癌细胞中，lncRNA GAS5通过miR-23a/WT1轴上调WT1和下调miR-23a来抑制肿瘤的恶性进展，表明其可能是卵巢癌一个新的治疗靶点。

2.3 lncRNA XIST lncRNA XIST通过募集表观调控因子，诱导基因沉默，参与细胞周期调控过程。lncRNA XIST与许多肿瘤关系密切，参与多种信号通路调控肿瘤的发生发展过程。研究发现，在卵巢癌中上调lncRNA XIST表达可能通过海绵效应下调miR-214-3p表达，从而抑制肿瘤细胞增殖、侵袭，增加顺铂化疗敏感性，进而抑制肿瘤生长［33］。在卵巢癌和卡铂耐药细胞中，lncRNA XIST表达升高，沉默lncRNA XIST可抑制卡铂耐药细胞的增殖和自噬能力，促进细胞凋亡；lncRNA XIST过表达则导致相反的结果。进一步机制研究表明，lncRNA XIST通过调控miR-506-3p/FOXP1轴影响卵巢癌体内自噬和卡铂耐药［34］。因此认为，lncRNA XIST在卵巢癌的发生发展中起抑癌作用，可能对化疗耐药的治疗有指导意义。

得益于基因芯片技术的快速发展，人们对基因表达调控机制有了更深入的研究和了解，越来越多的lncRNA被发现，对卵巢癌中差异性表达的lncRNA的研究也日益增多，与卵巢癌生物学过程密切相关的lncRNA及相关依据也不断涌现。寻找卵巢癌早期筛查、诊断、治疗和预后的特异肿瘤标志物，有助于为临床诊疗决策提供新思路，从而改善患者预后。