辜慧，李茜

四川大学华西医院麻醉科，成都610041

尼曼匹克病（NPD）是一种罕见的先天性脂质代谢异常导致脂类沉积的常染色体隐性遗传病，其特点是过量的脂质（主要是鞘磷脂和胆固醇）沉积于心脏、肺、肝脏、脾脏、骨髓、甚至大脑等重要器官，并导致相应的症状［1］。尼曼匹克病罕见但病情复杂，且患者常常因明确诊断需要行麻醉镇静或并发症（如硬膜外血肿、脑出血、血胸、脾破裂、肝功能衰竭等）行急诊手术治疗［2-4］。由于该疾病的罕见性、病理生理的复杂性、受累系统多样性以及急诊手术的特性，该类患者的麻醉管理面临来极大挑战。然而目前关于NPD患者麻醉管理的报道较少［5-8］。本研究报告1例NPD患儿的诊疗过程，总结其麻醉管理方案并进行相关的文献复习，旨在为临床治疗提供参考。

1 病例资料

患儿女，4岁，因“头部摔伤6 h伴意识障碍、恶心呕吐”入院。患儿1岁时发现腹部异常膨隆，就诊于当地儿科医院，经骨髓穿刺涂片及基因检测诊断尼曼匹克病（未提供具体报告）。患儿主要临床表现为肝脾重度肿大、肝酶升高、凝血功能障碍、血小板降低及肺间质性改变，生长发育正常，无步态异常、构音障碍、吞咽困难和认知障碍等神经系统症状。

查体：浅昏迷状态，格拉斯哥昏迷评分6分，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射迟钝；呼吸窘迫，听诊双肺闻及满肺湿啰音；腹部膨隆，肝脾重度肿大。头部CT示左侧枕骨凹陷性骨折，枕部硬膜外血肿。胸腹部CT示双肺散在片状模糊影，双肺小叶间隔弥漫性增厚，双肺间质性改变合并肺水肿，肝脾长大。实验室检查：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）轻度升高；甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）轻度升高；凝血酶原时间（PT）、活化凝血酶原时间（APTT）、国际标准化比值（INR）均有不同程度延长；血红蛋白102 g/L，血小板69×109/L，白细胞4.06×1012/L，其他实验室检查结果正常。主要诊断为“枕部及小脑硬膜外血肿”，拟急诊行“硬膜外血肿清除术”。

入室心电监护示血压159/100 mmHg，心率160次/分，血氧饱和度83%。术前扩展创伤超声重点评估（eFAST）提示：左右心匹配，心脏结构及瓣膜未见明显异常，心脏过度充盈，射血分数减低；满肺B线；肝脏和脾脏明显长大，充满整个腹腔，接近髂嵴。充分胃肠减压，调整患儿体位为头高脚低位，充分给氧去氮后静脉注射咪达唑仑0.5 mg、丙泊酚40 mg、舒芬太尼3 μg、氯化琥珀胆碱注射液30 mg行改良快速顺序诱导。待肌颤消失后，快速置入可视喉镜暴露声门，喉镜下见口咽部大量粉红色泡沫痰，声门不可窥及，充分吸引后方可窥及声门，快速置入4.5 #加强型气管导管，确认导管位置合适后，快速纯氧手控通气。患儿氧储备极差，插管期间血氧饱和度迅速下降，最低至70%。插管成功后机械通气阻力高，气道峰压30 cmH2O，潮气量仅50～60 mL，气管导管内吸引出大量粉红色泡沫痰，血气分析示pH 7.1，二氧化碳分压（PCO2）57.3 mmHg，氧分压（PO2）62.3 mmHg，考虑与患儿肺水肿及腹内压增高相关。给予甲强龙25 mg、呋塞米3 mg静脉注射及充分气道吸引后，行肺保护性通气策略（吸入氧气浓度FiO2100%，潮气量6～8 mL/kg，呼气末正压PEEP 5 cmH2O，调整呼吸频率维持呼气末二氧化碳正常或轻度升高水平，间断手法肺复张）。经上述处理后，患儿血氧饱和度逐渐回升至100%。

给予2%～3%七氟烷、瑞芬太尼0.1～0.2 μg/（kg·min）维持麻醉。控制液体入量，给予速尿降低颅内压、减少血管外肺水，泵注肾上腺素0.03 μg/（kg·min）加强心功能，间断0.5～1 h行手法肺复张，间断血气分析监测内坏境。术中血压波动在70～90/40～60 mmHg，心率130～140次/分。手术时间2 h，术中出血量100 mL，尿量400 mL，术中输注晶体液230 mL，血小板1治疗量。术毕吸氧浓度降至60%，维持血氧饱和度100%。血气分析pH 7.3，PCO243.3 mmHg，PO2278.5 mmHg。

术毕转运至ICU继续予呼吸机支持、脱水降颅内压、强心利尿等治疗，术后查心肌标志物明显升高，B型钠尿肽10 850 ng/L，肌钙蛋白T 302 ng/L，肌红蛋白1 122 ng/mL。术后因呼吸衰竭需呼吸机正压支持，至第10天患儿呼吸功能改善，顺利拔除气管导管。随访患儿恢复良好，无神经系统后遗症，术后第20天出院。

2 讨论

NPD是一种常染色体隐形遗传的溶酶体沉积病，具有异质性。NPD分为A、B、C三个亚型，以A型最为常见，A、B型发病率为1/25万～1/4.4万，C型发病率为1/15万～1/10万［9］。A型和B型是由于细胞内酸性神经鞘磷脂酶缺乏，导致溶酶体内酸性神经鞘磷脂沉积所致；C型是胆固醇转运障碍所致。NPD临床表现复杂多变，A型又称为神经型，其特征是进行性精神运动迟缓、发育迟缓、肝脾肿大、樱桃红黄斑，神经变性最后发展为痉挛强直状态，患者病情进展迅速，大多于2～4岁死于肺功能衰竭或感染；B型很少累及神经系统，又称为肝脾型，主要表现为肝脾肿大、血小板减少、间质性肺病和血脂异常；C型以中枢神经系统受累为主，表现为步态异常、构音障碍、吞咽困难和认知障碍，死亡原因多为吸入性肺炎、呼吸衰竭或顽固性癫痫［10］。目前对于该病仍缺乏有效的治疗手段，整体预后较差。由于疾病的复杂性及广泛器官系统受累，为了降低围手术期风险和潜在的并发症，需要进行全面的围手术期评估和精细化的麻醉管理。既往文献中关于NPD麻醉管理的证据罕见，因此本研究在既往文献报道的基础上，从呼吸系统、心血管系统、神经系统、内脏器官系统和骨骼系统方面对NPD患者的麻醉管理进行归纳和总结。

几乎所有NPD患者都有呼吸系统受累，受累机制复杂、临床表现各异，轻者无任何临床症状，重者可发生呼吸衰竭［11］。B型患者约有90%表现为肺部间质性改变，其主要机制为尼曼匹克细胞在肺泡间隔、支气管壁积累［12］，导致换气功能障碍。同时，肝脾重度长大易导致腹内压升高，膈肌上抬，功能残气量下降，导致限制性通气功能障碍。此外，严重的神经系统功能障碍造成喂养困难，胃肠蠕动减慢，吞咽困难及膈肌功能下降。围手术期易发生肺不张、反流误吸、呼吸机相关肺损伤、低氧血症、术后脱机拔管困难，进一步加重肺部感染和呼吸衰竭［13］。总之，患者术后肺部并发症风险极高，因此应该重视术前肺部影像学检查、肺功能、血气分析和体格检查结果，明确术前肺部状况，有条件尽量控制术前存在的肺部感染。根据胃肠功能状态适当延长禁食时间，常规使用胃超声评估胃容量，必要时应选择快速顺序诱导，避免因反流误吸加重肺部状况。围手术期应采取肺保护通气策略，包括小潮气量、最佳呼气末正压PEEP及间断肺复张，注意避免呼吸机相关性肺损伤和肺部感染，应争取早期脱机拔管［14］。

NPD心脏受累包括心脏瓣膜病和冠状动脉疾病。冠状动脉疾病可能与高脂血症及小动脉内膜下脂质沉积造成动脉粥样硬化有关，而心肌、瓣膜和心包组织病变则可能导致室壁肥厚、心内膜的纤维组织增生、瓣膜问题等，但具体机制尚不清楚。此外，间质性肺病可进一步加重肺动脉高压、右心功能障碍及三尖瓣反流。因此，NPD患者术前可能并发心肌缺血、心功能不全、心脏瓣膜病变及恶性心律失常。术前应对心肌缺血相关症状、活动耐量进行针对性问诊，重视心脏彩超、心电图及心肌酶谱检查，必要时可完善冠脉CTA。术中除常规监测外，需进行精细化、个体化血流动力学管理。有创血流动力学监测是必要的，可根据患者情况选择有创动脉血压、中心静脉压、脉搏指示连续心输出量监测、Swan-Ganz漂浮导管、经食管超声心动图等，为围手术期液体管理及血管活性药物的使用提供依据。

NPD的特征性神经系统表现包括扫视性眼球运动异常、垂直性核上性眼肌麻痹、认知障碍、小脑体征（共济失调、肌张力障碍、构音障碍和吞咽困难等）、癫痫发作、肌力下降及肌张力障碍等［15］。此类患者术前可给予适当的镇静药物，以便进行吸入诱导或进行静脉留置针穿刺。吞咽困难可能增加误吸的风险，因此麻醉期间应考虑使用抗胆碱能药物。肌力障碍可能导致患者对肌松药物的敏感性发生改变，不恰当的肌松药物可能造成术后呼吸功能障碍，因此术中尽量采取肌松监测指导肌松药用量，必要时术后可使用舒更葡糖进行肌松残余拮抗。合并癫痫者术前应加强抗癫痫治疗，在避免癫痫发作方面，静脉全麻药可能优于七氟烷诱导［16］。

富含脂质的巨噬细胞在肝脏和脾脏网状内皮系统中异常积聚，导致肝、脾异常肿大，是NPD患者的突出临床表现［11］。肝肿大常常合并肝功能不全，表现为血清转氨酶活性和胆红素轻度升高，但也有合并严重肝病者，如致死性肝功能衰竭、肝硬化和门静脉高压［11，13］。同时，脾肿大可引起血小板减少，约50%的患者出现血小板减少［3］。肿大的内脏器官导致腹腔内压力增高，腔静脉不同程度受压，可致回心血流量减少，血压下降，肝、肾、脾等内脏器官灌注减少，又加重了器官功能损害。对于麻醉管理而言，肝功能损害可导致药物代谢时间延长和苏醒延迟等并发症。肾功能不全可导致内环境和酸碱平衡紊乱，因此围手术期应注重保护肝肾功能，尽量选择不影响肝肾代谢的麻醉药物，如吸入麻醉剂（氟烷除外）和瑞芬太尼等，避免使用肝肾毒性药物，保证肝肾血流灌注。虽然区域阻滞可降低全身麻醉药物用量，但穿刺前仍应特别关注患者的血小板计数和凝血功能。

尼曼—匹克细胞浸润骨髓网状内皮系统，可引起NPD患者骨骼系统受累［17］，进一步导致白细胞和血小板减少，而血红蛋白水平常保持正常。大多数B型青少年患者表现为骨骼成熟延迟，并伴有生长受限和骨量减少。脊柱关节广泛变性、全身性发育障碍（如身材矮小）、颈椎活动度降低、颈部区域大量肌肉挛缩可能导致气管插管困难。因此，应仔细评估患者是否存在困难气道，合理制定全麻插管方案，必要时可选择保留自主呼吸或清醒纤支镜引导下气管插管。如果采用椎管内麻醉，应通过病史及脊柱CT/MRI等影像学资料评估患者是否具有椎管内穿刺条件，操作时可考虑超声定位或超声实时引导，同时注意患者是否合并凝血功能障碍。

本例患儿为外伤造成的硬膜外血肿，随后出现严重的肺水肿和心功能受损，由于患儿平素活动耐量正常，既往无心脏结构结功能改变，喉镜暴露下未见咽喉部食物残渣，无大量输血输液、低蛋白血症、肾功能衰竭等，我们推测其肺水肿原因可能是颅脑外伤诱发的神经源性肺水肿。神经源性肺水肿常见于蛛网膜下腔出血、惊厥发作、颅脑外伤等［18］，其机制为颅脑损伤导致的交感神经过度激活后，儿茶酚胺大量释放入血，导致肺血管静水压增高或肺毛细血管通透性增强，血管外肺水增多。然而儿茶酚胺过量也可致心外膜冠状动脉痉挛、微循环功能障碍并引发心内膜下心肌缺血，导致儿茶酚胺性心肌病，也可能导致肺水肿［19］。二者之间的因果关系并不明确，但二者都是由神经系统疾病诱发所致。目前神经源性肺水肿的高危因素尚不明确，该患儿合并间质性肺病或为高危因素。在麻醉管理过程中，要兼顾原发疾病和肺水肿治疗：早期积极手术解决原发疾病，使用药物降低颅内压；适当镇静镇痛，降低脑耗氧的同时减少应激反应；采取肺保护通气管理略；液体管理，要兼顾改善脑灌注和避免肺水肿两者的平衡，使用目标导向的液体管理；早期使用肾上腺皮质激素，降低肺、脑毛细血管和肺泡膜的通透性；必要时使用血管活性药物改善心功能等。

综上所述，NPD较为罕见，临床表现多样，累及多器官系统，其诊疗过程中需要麻醉的参与，麻醉医生面临诸多挑战：肝肾功能受损、神经系统功能障碍以及心肺功能不全，尤其是脆弱的心肺功能，稍有不慎会导致严重并发症。因此应加强对疾病的认识，使用床旁超声全面评估患者当前的心肺功能、腹腔脏器及胃肠道功能，以确定适宜的麻醉诱导方案及监测重点。尽量选择有益于肝肾、神经功能保护的麻醉诱导和维持药物；围手术期采用肺保护通气策略；持续有创血压监测，必要时可联合脉搏指示连续心输出量监测、经食管超声心动图等对血流动力学状态进行精准判断、精细管理，优化围手术期管理和个体化麻醉方案实施，以提升患者围手术期的安全性和舒适性，实现快速康复。