于 兰,张 静

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是临床常见的急危重症,约20%的急性胰腺炎患者可发展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP),并发胰腺周围组织炎症及肺部、心脏、肾脏等多器官功能障碍,其病死率为5%[1],而SAP病死率高达15%～20%[2,3]。AP在不同国家和地区的发病原因各不相同。近年来,我国AP发病人数逐年增多,且病因谱发生了明显改变,高脂血症已超过饮酒成为AP的第二大病因[4]。高脂血症引起AP的机制尚不完全清楚,但近年来的研究发现,高脂血症导致急性胰腺炎的主要因素为高三酰甘油(triglyceride,TG)而非高胆固醇(cholesterol,TC),过多的TG可分解为游离脂肪酸(free fatty acid,FFA),机体内大量的FFA可引起胰腺及周围微血栓,导致微循环障碍。为探讨高脂血症性急性胰腺炎(hyperlipidemic acute pancreatitis,HLAP)临床特征及重症HLAP的影响因素,本研究对比HLAP和胆源性急性胰腺炎(biliary acute pancreatitis,BAP)的临床资料,旨在准确及时地评估HLAP的严重程度。

1 对象与方法

1.1 对象 依据2021年中国急性胰腺炎诊断标准[5],选择2018-01至2022-05我院消化内科收治的97例HLAP患者(HLAP组)及同期收治的122例BAP患者(BAP组)作为研究对象。根据疾病严重程度,把患者分为3类:(1)轻症AP(mild acute pancreatitis,MAP),不伴有器官功能障碍及并发症;(2)中度SAP(moderately severe acute pancreatitis,MSAP),伴有一过性器官功能障碍和(或)局部并发症,48 h内可以纠正和恢复;(3)SAP,伴有持续性的器官功能障碍。HLAP纳入标准[6]:血TG>11.3 mmol/L或TG 5.56～11.3 mmol/L,血清乳糜状,排除其他因素所导致的AP。BAP纳入标准:现在及既往有胆结石病史;伴有肝功能异常;影像学检查证实存在胆系结石。排除标准:慢性胰腺炎;入院时间超过发病48 h或已在院外接受治疗;伴有恶性肿瘤、合并心肺、肝脏和肾脏疾病。

1.2 方法 (1)收集患者临床资料,包括性别、年龄、BMI、吸烟、饮酒、糖尿病史、高血压史、住院时间、影像学资料等;(2)入院24 h内收集实验室指标,包括白细胞(WBC)、C反应蛋白(CRP)、三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)、降钙素原(PCT)、血淀粉酶(AMY)、血糖(GLU)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、谷氨酰转肽酶(GGT)、D-二聚体(D-Dimer)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血清钙(Ca),天冬氨酸氨基转移酶(AST) 、血尿素氮(BUN)、肌酐(creatinine,CRE);(3)收集患者全身并发症及局部并发症情况;(4)对患者进行BISAP评分、Ranson评分、APACHEII评分。本研究经解放军总医院医学伦理委员会审查通过。

2 结 果

2.1 一般资料 与BAP组比较,HLAP组男性患者多,发病年龄低,差异有统计学意义(P<0.05);HLAP组BMI、重症病例、伴发糖尿病、脂肪肝的比例高于BAP组,差异有统计学意义(P<0.05,表1)。两组高尿酸血症、高血压的比例及住院时间比较,差异无统计学意义。

表1 两组急性胰腺炎患者临床资料比较

表1 两组急性胰腺炎患者临床资料比较

项目HLAP组(n=97)BAP组(n=122)t/χ2P年龄/岁39.25±9.8859.41±15.22-7.113<0.001男性(n;%)69(71.13)65(53.28)10.155<0.001BMI/(kg/m2)26.12±2.5623.35±2.173.3260.017严重程度(n;%) MAP+MSAP57(58.76)94(77.05) SAP40(41.24)28(22.95)7.6070.005伴随疾病(n;%) 糖尿病58(59.79)32(26.23)23.780<0.001 脂肪肝77(79.38)68(55.74)12.466<0.001 高尿酸24(24.74)33(27.05)0.0540.817 高血压21(21.65)30(24.59)0.1220.726住院时间/d12.21±5.1713.10±5.88-2.1160.182

注:HLAP组. 高脂血症性急性胰腺炎组;BAP组. 胆源性急性胰腺炎组;BMI.身体质量指数;MAP.轻症急性胰腺炎;MSAP.中度重症急性胰腺炎;SAP.重症急性胰腺炎。

2.2 实验室指标 感染指标比较,HLAP组WBC、CRP、PCT高于BAP组;血脂指标比较,HLAP组TG、TC高于BAP组,差异有统计学意义(P<0.05),HDL和LDL比较,差异无统计学意义;生化指标比较,HLAP组AMY、ALT、AST、TBIL、GGT低于BAP组,GLU、D-Dimer高于BAP组(P<0.05,表2),两组BUN、CRE比较,差异无统计学意义。

表2 两组急性胰腺炎患者实验室指标比较

表2 两组急性胰腺炎患者实验室指标比较

指标HLAP组(n=97)BAP组(n=122)tPWBC/(×109/L)14.22±3.4511.83±4.282.1250.006CRP/(mg/L)90.11±12.5155.30±18.822.1220.014PCT/(ng/ml)1.12±0.250.28±0.113.552<0.001TC/(mmol/L)6.58±3.224.32±1.284.155<0.001HDL/(mmol/L)1.52±0.111.13±0.180.6560.522LDL/(mmol/L)2.21±1.252.40±0.82-1.7730.856TG/(mmol/L)11.58±3.241.82±0.149.925<0.001AMY/(U/L)358.04±25.61008.00±35.8-8.518<0.001GLU/(mmol/L)9.77±2.456.12±1.224.125<0.001ALT/(U/L)28.15±5.88114.28±22.31-5.225<0.001AST/(U/L)22.27±6.9188.56±20.18-4.118<0.001TBIL/(μmol/L)15.34±2.6838.87±12.56-3.082<0.001GGT/(U/L)16.12±5.8884.21±22.14-6.565<0.001BUN/(mmol/L)4.72±1.344.26±1.881.5120.562CRE/(μmol/L)68.19±12.5672.88±9.87-1.5560.165D-Dimer/(mg/L)4.18±2.682.48±1.984.562<0.001

注:HLAP组.高脂血症性急性胰腺炎组;BAP组.胆源性急性胰腺炎组;WBC.白细胞;CRP. C反应蛋白;PCT.降钙素原;TC.胆固醇;HDL.高密度脂蛋白;LDL.低密度脂蛋白;TG.三酰甘油;AMY.血淀粉酶;GLU.血糖;ALT.丙氨酸氨基转移酶;AST.天冬氨酸氨基转移酶;TBIL.总胆红素;GGT.谷氨酰转肽酶;BUN.尿素氮;CRE.肌酐;D-Dimer.D-二聚体。

2.3 重症HLAP影响因素的Logistic回归分析 97例HLAP患者中,SAP 40例,MAP和MSAP共57例。以患者是否存在SAP为因变量,是否患有糖尿病、脂肪肝、高血压及 WBC、CRP、PCT、TG、TC、HDL、LDL、D-Dimer等指标作为自变量进行单因素 Logistic 回归分析(其中患有糖尿病、脂肪肝、高血压病赋值为 1,未患病赋值为 0),结果显示,糖尿病、CRP、PCT、TC、TG、D-Dimer为SAP的潜在危险因素。将上述单因素分析有统计学意义的指标纳入多因素 Logistic 回归分析,结果显示,TG(OR=3.461,95%CI:1.122～9.723,P=0.008)、CRP(OR=1.209,95%CI:1.030～7.593,P=0.013)、D-Dimer(OR=0.687,95%CI:0.448～0.819,P=0.022)是重症HLAP的独立危险因素(表3)。

表3 重症HLAP危险因素的Logistic回归分析

3 讨 论

本研究发现,HLAP组患者较BAP组发病年龄小,多为中青年,且男性居多,伴发肥胖、糖尿病、脂肪肝等代谢性疾病的比例明显高于BAP组,提示HLAP患者本身即存在机体代谢紊乱,与文献[7-9]报道相符,肥胖导致的胰岛素抵抗是引起这些代谢性疾病的病理基础[10,11]。在治疗过程中不仅要针对AP进行治疗,也需在后续治疗中积极调整饮食结构,严格控制血糖、血脂、降低BMI。Pang等[12]的研究也表明,糖尿病、肥胖与AP的发病呈正相关,且并发全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)、多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)的风险明显提高。

本研究发现,HLAP组炎症指标WBC、CRP、PCT明显高于BAP组,提示HLAP炎症反应更重。在HLAP早期,中性粒细胞被激活,产生大量炎症因子及氧自由基,导致血管内皮细胞损伤,胰腺微循环障碍,同时激活免疫细胞,参与全身炎症反应,加重局部及全身多脏器的损伤[13,14]。本研究中HLAP组血脂指标TG、TC较BAP组明显升高,HDL、LDL无明显差异。高TG可以直接诱发AP,其机制并不完全明确,可能原因为:(1)血液中高TG导致血浆乳糜颗粒增多,堵塞胰腺毛细血管,使TG代谢产物FFA排泄障碍,在胰腺微循环内聚集,造成胰腺微循环障碍及钙超载[15,16];(2)血液中高TG导致血液黏度升高,血流动力学异常,血液处于持续高凝状态,且血浆乳糜颗粒及FFA的增加导致毛细血管堵塞,血小板聚集导致血栓素A2及前列环素比例失衡,导致胰腺血运功能障碍[17];(3)血浆中FFA不仅有细胞毒性作用,还可直接诱发炎症介质释放,造成胰腺本身细胞损伤,还可造成远处脏器严重反应及损伤[18,19]。对于HDL和LDL是否对HLAP产生影响,目前还有争议,需要进一步行基础研究及大规模临床试验进行验证。

本研究发现,HLAP组患者AMY明显低于BAP组。目前存在两种学说,一种为直接作用即HLAP患者血液中升高的TG对AMY起到了直接的抑制作用;另一种为间接作用即该类患者血浆中存在AMY抑制因子,以致其升高不明显。YIN等[20]的研究表明,HLAP患者AMY诊断的准确率仅为40.3%,灵敏性及特异度也明显低于BAP。因此,诊断HLAP时,不能把AMY数值作为临床诊断及判断病情及预后的指标,这一点在临床中尤为重要。

本研究发现,BAP组的肝功能ALT、AST、TBIL、GGT明显高于HLAP组,原因为BAP组患者多数存在胆囊结石或微结石,当出现排石过程堵塞胆管、胰管,导致胰液排泌不畅引起AP,同时胆管排泄不畅引起瘀胆导致TBIL及GGT升高,进而引起急性肝功能损害导致ALT、AST升高。而HLAP不存在胆系结石、胆系感染的病理学基础,因此肝功能指标未见明显异常。

本研究对HLAP的重症病例进行了多因素Logistic回归分析,发现TG、CRP、D-Dimer是SAP的独立危险因素。目前TG水平和AP严重程度的关系还未达成共识,但是越来越多的研究表明,TG水平和AP严重程度呈正相关,早期降脂治疗可以改善患者的预后[21,22]。CRP作为炎症反应的标志物,在SAP炎症发展过程中具有代表意义,原因可能为高TG水解代谢为FFA,FFA会刺激炎症因子释放,加重炎症感染,2021年中国急性胰腺炎诊治指南中明确指出把CRP≥150 mg/L作为AP病情严重的一个独立危险因素[1]。D-Dimer是纤维蛋白的降解产物,它的升高代表机体处于高凝状态,在SAP患者中,D-Dimer预示着胰腺及全身可能存在微血栓,造成胰腺及全身微循环障碍,本研究结果显示D-D二聚体为预测SAP的独立危险因素,与既往研究相符[23,24]。

总之,本研究发现,HLAP好发于青年男性,大多伴有糖尿病、脂肪肝等代谢综合征,TG明显升高,炎症反应较重,重症病例较多;TG、CRP、D-Dimer为重症HLAP的独立危险因素,临床中应及早重视。