韩冉冉 董倩 沈文斌 综述 孔雁 审校

肺大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma of the lung，LCNEC）是一种相对罕见且具有高度侵袭性的神经内分泌肿瘤，约占原发性肺癌的3%，其预后差，远处转移率高，5 年总生存（overall survival，OS）率约为15%～25%，40%～70%的LCNEC 最初诊断为Ⅲ～Ⅳ期，而Ⅲ～Ⅳ期患者的5年的OS 率几乎为零；近年来由于对LCNEC 认识越来越多，其发病率在不断上升[1]。2021 年世界卫生组织（WHO）将LCNEC 归类为高级别神经内分泌癌，分为纯LCNEC 和混合型LCNEC（combined large cell neuroendocrine carcinoma of the lung，C-LCNEC），后者与腺癌、鳞状细胞癌及其他罕见亚型（如梭形细胞癌或巨细胞癌）的成分相混合[2]。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）及分子靶向治疗改变了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的治疗选择，但LCNEC 仍以化疗为主，关于最佳化疗方案尚存争议，小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）样化疗方案可能是更好地选择，但OS 获益较差，在不同病例系列研究中约为8 个月至16 个月[3]。目前有关LCNEC 精准治疗的选择尚不明确，近年来研究证据的不断累积，已为其精准治疗时代的到来奠定基础。为此，本文就LCNEC 精准治疗现状及研究进展做一综述，为探索LCNEC 的精准治疗之路提供参考。

1 精准医学时代LCNEC 分子分型探索

研究LCNEC 的分子分型对精准治疗的选择具有重要的指导意义。Rekhtman 等[4]通过二代测序（nextgeneration sequencing，NGS）对45 例LCNEC 的基因组数据进行分析，发现LCNEC 中常见的基因改变包括：TP53（78%）、RB1（38%）、STK11（33%）、KEAP1（31%）和KRAS（22%）。通过基因图谱将LCNEC 分为两个主要亚群和一个次要亚群：56%的亚群表现出NSCLC 样典型改变（STK11、KRAS、KEAP1、NFE2L2）；40%为SCLC 样，以TP53 和RB1 共突变或缺失和其他SCLC 类型改变为特征，包括MYCL 扩增、SOX2扩增、PTEN 突变或缺失和FGFR1 扩增，这可能揭示了LCNEC 治疗的潜在靶点；4%表现为类癌样，缺乏TP53 和RB1 改变，以MEN1 突变和低突变负荷为特征。……