周 鑫 晏洪波 陈小强

中部战区总医院,湖北武汉,430070

光敏性药疹(drug-induced photosensitivity)是指光敏性药物和紫外线、可见光的联合作用下发生的皮肤疾病[1]。据报道,光敏性药疹通常占光敏相关皮肤病的2%～15%,而在苏格兰光生物学服务中心,发现1972年至2017年期间占所有皮肤病的4%,说明光敏性药疹发病率较高[2]。

1 分类

根据发病机制可分为光过敏性反应和光毒性反应。在临床上,光毒性反应比光过敏反应更常见。一般情况下,可通过临床病史和体格检查,以及组织病理学和临床表现来鉴别二者(表1)[1,3,4]。

表1 光过敏性反应和光毒性反应的鉴别要点[1,3,4]

2 发病机制

光毒性反应可在给药后几分钟或几小时内表现出来,并且是直接由组织损伤引起的非免疫反应,导致光毒性的机制可能与活性氧(ROS)的产生有关,如:超氧阴离子、羟基自由基和单线态氧,这是细胞氧化损伤的主要原因;另一种导致光毒性的机制可能是光敏剂暴露在太阳辐射下与DNA共价结合后形成稳定的光产物和光化合物,其将进一步损伤细胞内成分。一般来说,光毒性药物具有以下共同特征:它们具有低分子量和平面、三环或多环构型。它们的结构可以包含杂原子,这使其共振稳定。然而,没有任何元素或分子具有诱导光毒性的自动能力[5]。活性氧作为信号分子、病原体解毒因子和代谢辅助因子,执行重要的细胞内和细胞外功能,一些患者无法应对ROS的升高,导致药物诱导的光反应易感性[6]。ROS诱导的细胞凋亡的一个关键驱动因素可能是膜的脂质过氧化,它可以通过在ROS损伤后产生更多的活性化合物而引起连锁反应[7]。这些脂质氧化的衍生物在糖尿病患者中的水平较高,这可能导致在光毒性药物存在下ROS诱导的细胞凋亡的趋势更大[6]。

光过敏反应被认为是T细胞介导的IV型过敏反应过程,通常患者不止1次暴露于给定的辐射剂量,一般情况下需经24～72小时方可出现炎症反应[5]。光过敏病理机制中的关键步骤是药物或其代谢物与载体蛋白的光结合,导致完全光抗原的形成。暴露于紫外线辐射后,光敏剂分子可转化为稳定的光产物,并作为半抗原,与蛋白质相互作用,产生免疫活性共价光加合物。一旦抗原半抗原-蛋白质复合物形成,表皮树突细胞可将其呈递至免疫活性细胞,引起过敏反应,伴有淋巴细胞浸润、淋巴因子释放、肥大细胞活化和细胞因子表达增加[8]。

3 诊断与鉴别诊断

光敏性药疹目前尚无明确统一的诊断标准。因此诊断该疾病,主要依赖详细的临床病史和体格检查,以及与此类反应相关的典型药物知识。如果患者在服用潜在的光敏药物时出现新的皮疹,临床评估应包括确定以下信息:临床症状与日晒之间的关系、用药史、体征和症状之间持续的时间、发病年龄、急性和慢性、季节变化以及伴随症状,特别是需要捋清可疑的治疗药物与皮疹发作之间的时间表[3]。除了病史,给患者体检时皮疹的分布区域要特别关注,通常涉及到光暴露部位如:面部、颈部V形区、前臂、手背、下肢伸侧、脚踝、足背。光敏性药疹的皮损形态多样,如:过度的晒伤、色素沉着、毛细血管扩张、光甲松解症、假卟啉病、苔藓样反应、糙皮病、多形性红斑、亚急性或慢性皮肤红斑狼疮等[1,3,5]。在临床上,已证明有三种试验(光测试、光贴片测试、临床再激发试验)有助于该疾病的诊断,但是这些试验存在明显的局限性。通常光敏性药疹应与多形性日光疹、日晒伤、皮肌炎、系统性红斑狼疮、接触性皮炎、血管性水肿等相鉴别。

4 诱导光敏性的药物

4.1 诱导光敏反应的常见药物 临床上引起光敏性的最常见药物是奎宁和噻嗪类,分别占药物诱导的光敏性病例的11.5%、9.8%[9]。

噻嗪类利尿剂最早在20世纪50年代被报道过,其中以氢氯噻嗪最常见,可以和磺胺类药物发生交叉反应[8]。

据报道,在血管紧张素受体阻滞剂(ARB)中以缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦最为常见,并认为几乎所有的ARB都具有光敏性[10]。

在非甾体抗炎药中,酮洛芬是引起光过敏的最常见原因,可以与噻洛芬酸、布洛芬、舒洛芬、非诺贝特、含羟苯酮的防晒霜之间存在交叉过敏反应[11]。

在四环素类药物中,强力霉素和去甲金霉素是最常见的光敏剂[11]。来自英国的研究表明,100 mg、150 mg和200 mg单剂量强力霉素的光毒性发生率分别为3%、20%和42%。并证实强力霉素的光毒性发生率与服药剂量呈正比[1]。

氟喹诺酮类药物的光毒性从最小到最大的顺序为:莫西沙星、加替沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、格雷帕沙星、环丙沙星、尤利沙星、培氟沙星、依诺沙星、司帕沙星、克林沙星、氟罗沙星、洛美沙星[11]。

在抗真菌药物中,局部外用酮康唑,并暴露于UVA辐射下会诱发光变应性接触性皮炎,光斑贴测试阳性[1]。

氨基糖苷类抗生素仅有链霉素、卡那霉素、庆大霉素曾被报道。

目前临床上的一线抗结核药物大多均被证实可引起光敏反应,除了利福平未被证实。

在抗疟药物中,引起光敏性最常见药物是奎宁,氯喹和羟氯喹在光敏条件下(如多发性日光疹和系统性红斑狼疮)具有光保护作用,但光测试和光斑贴测试证实其具有光敏性[1]。

在磺胺类药物中复方新诺明被认为是一种光敏剂,而磺胺甲恶唑被认为是主要原因。服用氨苯砜后双臂、颈部的“V”区域、上背部出现瘙痒性红斑,通过病检和临床再激发试验已证实[12]。

在降糖药物中,二甲双胍的光敏性表现为红斑样、湿疹样皮疹,通过再激发试验证实。西格列汀曾被报道光照射区域发生水肿性斑块[1]。还有格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮也可引起光敏反应。

吩噻嗪类抗精神药物几乎都具有强光敏作用[13],吩噻嗪类药物的光毒性强弱排序如下:氟化衍生物、氯化衍生物、非卤化衍生物[11]。

在抗肿瘤药物中,最常见被报道引起光毒反应的常规化疗药物有氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)、氟尿嘧啶相关化合物(替加氟、卡培他滨)、长春新碱、达卡巴嗪、甲氨蝶呤[14]。其他被报道的药物还有丙卡巴嗪、苯丁酸氮芥、喷司他丁、羟基嘌呤、喃氟啶、多西他赛、表阿霉素、洛伐妥珠单抗、伊立替康。

苯二氮卓类药物引起光敏反应的报道仅8例,最常见的是阿普唑仑,其次是四氢西泮,还有氯氮卓、利眠宁、氯巴占也曾被报道[15]。

在抗组胺药物中,H1受体拮抗剂中可引起光过敏的代表药物有咪唑斯汀、地氯雷他定片、苯海拉明、右氯苯那敏、赛庚啶、扑尔敏、阿扎他定、西替利嗪。光测试证实咪唑斯汀的光敏性皮损表现为红斑[16]。H2受体拮抗剂中雷尼替丁会导致暴露在阳光下的部位出现丘疹性斑疹。瑞吡司特是1种新型口服抗变态反应药,其会导致日光性荨麻疹。美喹他嗪为吩噻嗪类衍生物,已被证明具有光敏性,光斑贴测试结果呈阳性[1]。

关于避孕药诱导的光敏性报道较少,目前认为雌激素、孕激素可能是导致光敏感性的主要原因,并使用了避孕贴片证实其可导致光敏性[1]。

还有,非那雄胺可引起面部出现鳞屑性红斑,停药后皮疹改善[17]。以及,吡非尼酮可引起光暴露部位瘙痒性红斑[18]。

4.2 诱导光敏反应的其他物质 国内报道引起光敏性反应的主要植物有:灰菜、野生黑木耳、污胶鼓菌、油菜、酸菜、苋菜、荠菜、野菜、苦菜、无花果、马齿苋、蒲公英、菠菜等[19],国外常引起光敏性反应的主要植物有:柠檬、芹菜、扫帚苗、大阿米芹、防风草、西芹、巨型猪草、酸橙、佛手柑、芸香、白藓等。

常见引起光敏反应的遮光剂有:羟苯甲酮、舒利苯酮、美克西酮、肉桂酸酯、对氨基苯甲酸、水杨酸类、奥克立林、麦素宁滤光环等 。

4.3 可以引起常见临床表现的光敏性药物(表2)[1,3,5,6]

表2 可以引起常见临床表现的光敏性药物[1,3,5,6]

4.4 可以引起少见、罕见临床表现的光敏性药物 在利尿剂中,呋塞米主要在大剂量时会引起大疱性日光疹[1]。

在抗感染类药物中,伏立康唑引起罕见的光敏表现有线状丘疹样皮损、剥脱性皮炎、雀斑样痣增加、光化性唇炎[13],并证实其光敏性与加速光老化、皮肤癌的发展有关[20]。四环素可致罕见的光敏表现有日光性荨麻疹、光化性肉芽肿[1]。口服司帕沙星后少数病人还会出现胃肠道反应,但症状较轻[21]。还有,奎宁可致罕见的光敏表现为青斑样紫癜性皮疹[13]。

在抗肿瘤药物中,羟基脲为细胞生长抑制剂,表现为红斑性皮疹,进而发展为表皮坏死以及光分布性肉芽肿性皮疹。长春新碱可引起光分布性水疱样皮疹[1]。5-氮杂胞苷可引起罕见的临床表现有匐行性角膜炎、触痛性病变。伊马替尼可反复引起光诱导性皮炎和口腔苔藓样反应[11]。凡德他尼表现为湿疹样皮疹[22]。氟他胺表现为剥脱性皮炎,随后是广泛的白癜风[11]。比卡鲁胺涉及光照区域的水肿性红斑[23]。

5 治疗和预防管理

光敏性药疹最重要治疗是停用诱发药物并同时避免日光照射,传统的抗过敏药物和激素是治疗的基石。停药后虽然可能出现持续的光敏性,但光敏性通常在停止光敏药物治疗后不久减弱,仍可持续数月。因此,建议在停用致病药物后3～6个月重复进行诊断试验,包括光试验、光贴试验和临床再激发试验[1]。

然而许多患者因疾病需要并不能停药,此时,在这种情况下,应采取二级预防措施。嘱咐患者在服用风险药物的同时做好防护措施如:①防晒霜应选择具有高防晒系数,即防晒系数(SPF)50或更高;②对于防护服面料成分时,应选择SPF 40或更高;③为汽车选择灰色夹层玻璃,并在家里和办公室玻璃上应用遮挡窗膜;④佩戴宽边帽、太阳镜、口罩等来保护面部,尤其是在白天的日晒高峰期,避免日光照射[2,24]。已经报道的其他对策包括在夜间给药,但是这种对策高度依赖于药物的药代动力学特性[1]。当然,这并不一定是患者唯一的最佳选择方案,在找到既能解决自身疾病,且不会引起光敏不良反应的替代药物可能是患者最好的选择。

虽然有如此多的药物能引起此类皮肤不良事件,临床工作者仍未给予足够重视,而且,每年仍有大量新的药物涌入市场,因此至关重要的是掌握这些药物的不良反应,若临床工作中发现此类不良事件,应上报食品和药品安全管理部门,为药企生产或更新换代药物时,减少药物导致的光敏性提供参考[8]。才能保证患者用药的安全性,避免此类不良事件的发生。