王田宇 鲁 阳 孙乐乐 孙勇虎

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院),山东省皮肤病性病防治研究所,山东济南,250022

红皮病型药疹是甲磺酸伊马替尼致药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)中的一种特殊类型,好发于中老年人,临床表现为全身潮红、肿胀,有糠状脱屑,伴有剧烈瘙痒、刺痛、灼烧感等不适。该病临床较为少见,现报道一例我院诊治甲磺酸伊马替尼诱发红皮病型药疹的免疫特征、诊断过程、治疗变化,另对既往87篇文献报道的103例伊马替尼诱发皮肤不良反应进行文献复习和总结。

1 临床资料

患者,女,58岁。8个月前确诊胃间质瘤并肝脏转移,于7个月前首次口服甲磺酸伊马替尼(格列卫)400 mg/d治疗。服用1天后患者全身泛发红斑、覆鳞屑,因疫情隔离在家未治疗且停止服药,逐渐好转。3天前诊治肿瘤后遵医嘱继续服用甲磺酸伊马替尼,遂出现面部肿胀、全身发疹等表现,口服糖皮质激素后不能缓解,来诊。

查体:一般情况可,体温36.6℃。皮肤科查体(图1):头皮大量细碎鳞屑,面部肿胀以眶周为著,躯干、四肢泛发红斑、鳞屑,十指甲板增厚、损毁、变色。实验室检查:血常规:白细胞计数12.17×109/L(3.50×109/L～9.50×109/L),中性粒细胞比率0.709(0.40～0.75),嗜酸性粒细胞比率0.126(0.004～0.08);肝肾功结果正常;免疫细胞因子检查中三项高于正常值3倍以上: IL-1β 349 pg/mL(≤0.01 pg/mL),IL-5 1811pg/mL(≤3.1 pg/mL),IFN-γ 58.6 pg/mL(≤23.1 pg/mL)。

图1 入院时,患者全身泛发红斑、鳞屑,眼眶周围肿胀明显,十指指甲甲板增厚、褐色色素沉着

诊断为甲磺酸伊马替尼诱发的红皮病型药疹。给予环孢素100 mg日2次口服治疗,2周后皮损好转,检测其治疗后12项免疫因子发现IL-2和IL-6水平上升,可能与治疗后患者胃间质瘤发展有关。IL-1β、IL-5及IFN-γ显著下降,其中IL-5从治疗前1811 pg/mL降至36.22 pg/mL, 表明了IL-5其在甲磺酸伊马替尼诱发不良反应中的重要作用(图2a)。

图2 2a: 治疗前(pre)后 (post) IL-2、IL-6、IL-1β、IL-5、IFN-γ免疫因子水平变化; 2b、2c: 对患者PBMC进行3种浓度甲磺酸伊马替尼(0.05 μg/mL、0.1 μg/mL和0.2 μg/mL)刺激培养,培养6天后检测,图示LTT和ELISPOT (IFN-γ和IL-5)实验结果

为确定甲磺酸伊马替尼在诱发药物不良反应中的致敏作用,利用患者外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)开展淋巴细胞增殖(lymphocyte transformation test,LTT)实验和药物ELISPOT实验,其中甲磺酸伊马替尼(STI571 Meslylate)订购自MCE(MedChemExpress)。分离患者PBMC,按照每孔10万细胞浓度接种96孔细胞培养板,并加入甲磺酸伊马替尼进行刺激培养(0.05 μg/mL、0.1 μg/mL和0.2 μg/mL),培养6天后进行LTT和ELISPOT(IFN-γ,IL-5) 检测。尽管无显著性统计差异(P>0.05),但LTT试验显示患者PBMC的3个浓度刺激组均有不同程度的细胞增殖,提示甲磺酸伊马替尼对患者致敏后的PBMC具有激活作用,分别靶向IFN-γ和IL-5的ELISPOT试验均无反应,考虑与患者前期口服糖皮质激素相关(图2b、2c)。

2 讨论

甲磺酸伊马替尼属于酪氨酸激酶抑制剂,是慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia,CML)和胃肠道间质疾病(gastrointestinal stromal tumors, GIST)的一线用药[1]。其靶向多种蛋白酪氨酸激酶,包括干细胞因子受体c-KIT和血小板衍生生长因子受体。伊马替尼致ADR发生率较高[2],包括非特异性红斑、光敏反应、眶周或下肢水肿、皮肤及黏膜色素异常、荨麻疹,苔藓样皮炎、嗜中性皮病、玫瑰糠疹、银屑病样改变、重症多形红斑、中毒性表皮性坏死松解症、急性泛发性发疹型脓疱病等[3]。2001年首先由Brouard等[4]进行描述并报道1例,国内由杨欢等[5]于2014年首次报道1例。为了解本病发病特点,在知网和Pubmed,分别以“伊马替尼药疹” “(Imatinib drug eruption) AND (case)” 为关键词检索建库至2023年6月所有伊马替尼药疹的病例报道,目前国内外有完整临床资料的报道共103例(表1),伊马替尼致ADR患者中,男性略高于女性。发生ADR的年龄分布主要集中在中老年,尤其40岁以上中老年患者较为集中,可能与中老年患者的免疫能力、耐受能力等方面均较差有关。

表1 伊马替尼致ADR患者基本特征、原患疾病及临床表现总结 n=103

红皮病型药疹是甲磺酸伊马替尼药物不良反应中的罕见类型,Kumar等[6]曾报道一例甲磺酸伊马替尼诱发的红皮病型药疹,临床表现与本例患者类似。国内仅有两篇伊马替尼诱发红皮病型药疹的相关文献,2015年韩建文等[7]报道伊马替尼致红皮病1例,2023年刘白等[3]报道甲磺酸伊马替尼致红皮病型药疹1例。

IL-5是通过活化的Th2细胞衍生的造血细胞因子,参与外周和局部组织嗜酸性粒细胞的分化、成熟、迁移、发育、存活和效应功能,这可能是药物不良反应患者外周嗜酸性粒细胞增多的原因之一[8]。IL-5还可以诱导嗜酸性粒细胞表达JAK结合蛋白,构成IL-5信号的负反馈调节机制[9]。鉴于IL-5在药物不良反应的重要作用,拮抗IL-5的美泊利单抗阻止 IL-5 与 IL-5Rα 结合[10,11],可能是药物不良反应治疗的一个选择。

本例患者在服用甲磺酸伊马替尼治疗GIST药疹发生后,出现了IL-5水平升高,超过正常值600倍。在其他II型炎症性疾病中,如哮喘、特应性皮炎、嗜酸性粒细胞增多综合征等,IL-5驱动的过敏和炎症免疫反应是疾病的显著特征[9]。因此,推测红皮病型药疹可能是一种Th2细胞介导的超敏反应[8]。IL-5调控药疹患者嗜酸性粒细胞的活化,血清表达水平随着治疗明显下降。本例红皮病型药疹患者在给予环孢素治疗19天后血清中IL-5浓度从1811 pg/mL降至36.22 pg/mL、IFN-γ浓度从58.6 pg/mL降至8.21 pg/mL,病情得到迅速控制。本例患者处于肿瘤治疗期间,拒绝行有创皮肤病理检查,且具有较为明确的服药史,故未行病理检查排除其他可能的诊断,是本文的一项不足之处。

肿瘤靶向药物的药物确证是目前研究的难点,除了其分子结构与常规化药区别之外,肿瘤患者往往免疫反应不强,抑制了LTT和ELISPOT等试验的显著性反应。本例患者通过服药史、临床表现、停药及治疗前后细胞因子的变化,确定红皮病型药疹可能由甲磺酸伊马替尼诱发。