申书娟,李方捷,马 燕,李 红,马 乐,时梦岚,毛叶萌,吴晓瑾

0 引言

横纹肌溶解症(Rhabdomyolysis,RM)是指由于各种原因所致横纹肌细胞组织急性坏死后分解,肌酸激酶(CK)、肌红蛋白等肌肉细胞内成分入血,引起内环境紊乱,严重时导致急性肾损伤(Acute kidney injury,AKI)、多器官功能不全综合征(Multiple organ dysfunction syndmme,MODS)、甚至死亡的临床综合征。RM多伴有急性肝肾功能损伤及代谢紊乱[1],15%～33%的患者可出现急性肾损伤,病死率高达10%[2]。随着CK水平的升高,AKI 的发生风险也增加[3]。药物可以导致严重的RM,其中血脂调节药、抗感染药和精神类药物所占比例最高,联合用药使风险增加[4]。本文对临床药师参与1例丙戊酸钠(Sodium valproate,VPA)所致横纹肌溶解症伴肝损伤的治疗过程进行分析,以期为临床用药提供参考。

1 病史摘要

1.1 病例简介 患者,男,83岁,身高165 cm,体重56 kg。2018年开始出现记忆减退,经常找不到东西,后记忆力逐渐下降,出门找不到家;2020年8月予外院就诊,诊断为阿尔茨海默病,予重酒石酸卡巴拉汀胶囊3 mg bid po,病情平稳。既往有糖尿病史,目前服用阿卡波糖胶囊50 mg tid po、胰岛素注射液12 U qn ih联合门冬胰岛素注射液12 U tid ih,血糖控制一般。2021年9月,患者无明显诱因出现幻觉,自言自语,称家里着火了,要求家里放一桶水。服药依从性差,进食差。近半年出现吵闹,行为紊乱,无故发脾气,症状较之前明显加重。2022年2月至外院就诊,给予利培酮1.5 mg bid po控制精神行为症状,氯硝西泮片1 mg qn po助夜眠治疗。近1周家属觉其出现四肢无力,上午昏沉,下午精神可,但仍有吵闹、行为紊乱等症状。家属难以管理,要求住院治疗,于2022年11月3日入我院治疗。入院诊断:阿尔茨海默病性痴呆、糖尿病。

1.2 治疗经过 入院后体格检查:T 36.7 ℃,P 124次/min,R 23次/min,BP 139/88 mmHg。辅助检查:肌酸激酶(CK) 125 U/L,肌酸激酶同工酶(CK-MB) 24 U/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT) 14 U/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST) 19 U/L,谷氨酰转肽酶(GGT) 13 U/L,K+4.28 mmol/L,Na+141.0 mmol/L,白细胞计数(WBC) 7.40×109/L,中性粒细胞比例(NEUT%)72.7%,红细胞计数(RBC)4.13×1012/L,血红蛋白(Hb)122 g/L,降钙素原(PCT)0.04 ng/ml;精神检查:情感不稳,入睡困难,早醒,近事及远事均遗忘,即刻记忆力障碍,常识差,理解和抽象概括能力差,自知力缺乏,注意力无异常,未引出思维形式和内容障碍。入院后延用门诊药物:卡巴拉汀胶囊6 mg bid po促认知、利培酮口服液1 ml qn po控制精神症状、佐匹克隆7.5 mg qn po促夜眠、胰岛素注射液12 U qn ih、门冬胰岛素30注射液8 U tid ih、阿卡波糖50 mg tid po控制血糖。11月5日,患者3 d未解大便,小便正常,予舒秘胶囊0.6 g qd通便。11月7日,仍表现吵闹,胡言乱语,认知功能下降,简易认知状态评价量表(MMSE)评分7分,加用喹硫平片12.5 mg qn po控制精神症状,美金刚口服液2.5 ml qn po改善认识。11月11日,患者在病室中出现大喊大叫、行为紊乱,考虑精神行为症状加重,予调整为喹硫平片中午12.5 mg po,晚上25 mg po,加用丙戊酸钠缓释片250 mg qd po稳定情绪。11月14日,患者表现仍吵闹,接触差,问答不切题,将美金刚口服液加至5 ml qn po。11月16日,患者仍旧吵闹,饮食欠规律,接触欠佳,定向差,问答不切题,并有精神症状。生化检查:ALT 454 U/L,AST 570 U/L,Cr 127 μmol/L,CK 12 707 U/L,CK-MB 233 U/L,K+4.41 mmol/L,Na+155.6 mmol/L,尿潜血阳性(+)。临床药师考虑丙戊酸钠可引起肝功能损伤,以及有引起横纹肌溶解的不良报告,建议医生停用丙戊酸钠,医生采纳。将喹硫平片加至中午12.5 mg po、晚上75 mg po控制精神症状,其余治疗方案不变。11月17日,患者吵闹较前稍缓解,院外会诊意见:肝损伤、横纹肌溶解,予0.9%氯化钠注射液(NS)250 ml+复方甘草酸苷注射液40 ml qd ivgtt,双环醇片25 mg tid po降酶保肝治疗,复方氨基酸注射液(18AA-II)+维生素C注射液2 g+维生素B6注射液200 mg+5%葡萄糖注射液(GS)500 ml补液治疗。11月19日,患者大小便通畅,意识清,偶有胡言乱语,尿潜血转阴,予以心电监护、吸氧,并定期复查生化指标,CK、CK-MB持续降低(由图1),ALT、AST、Cr也逐渐下降至正常,见图2。11月29日,患者CK及肝酶恢复正常,饮食较前好转,停补液,接触交流较前好转,病情平稳。

图1 不同住院时间患者的CK、CK-MB值

图2 不同住院时间患者 Cr、ALT、AST值

2 讨论

2.1 横纹肌溶解症与实验室指标 目前,国际上尚无统一的RM诊断标准,临床主要通过病史并结合临床表现及相关实验室检查,从病因诊断、横纹肌溶解的诊断及并发症诊断3个方面综合判断。RM典型的“三联征”为肌痛、肌无力和深色尿,仅不到10%的患者表现为“三联征”,超过50%的患者无肌痛、肌无力表现,最初仅表现出深色尿的症状[5]。CK是反映肌细胞损伤最敏感的指标,CK显著增高(高于正常高值5倍以上或>1 000 U/L)并能排除心、脑等损害导致的CK水平升高或同工酶提示损害来自骨骼肌,则基本确诊[6]。肌红蛋白的半衰期为 2～4 h,肌红蛋白浓度在肌肉损伤后 6～8 h内趋于正常。由于血浆肌红蛋白的半衰期短,对诊断的敏感性不如 CK,从而导致假阴性测试[7]。此外,若尿潜血阳性但镜检无或仅有少数红细胞且伴有CK水平显著增高,亦可确诊。

AST、ALT广泛存在于肝、肾、骨骼肌及脑中,其中ALT主要存在于肝中,AST以心肌含量最高,其次为肝。ALT、AST属细胞内功能酶,细胞内外有巨大的浓度差,正常时血清中此两种酶活性很低,肝细胞或肌肉损伤时可显著升高[8],横纹肌溶解症中,可由于骨骼肌损伤而导致转氨酶升高,多项研究表明,血清AST和ALT的变化与CK水平相关[9-11],在无明显肝脏疾病的横纹肌溶解症患者中,AST通常高于ALT[12],因此,AST、ALT也是辅助诊断横纹肌溶解症的指标。

该患者CK高达12 707 U/L,且伴有尿潜血阳性(+),尿色为深黄色、AST、ALT均较高,AST>ALT,基本确诊为横纹肌溶解伴肝损伤。

2.2 VPA对横纹肌及肝酶的影响 肝毒性是VPA纳入FDA黑框警告的一类不良反应,曾因肝功能衰竭而致死。临床多表现为短暂的血清转氨酶升高,极少数情况下出现严重的肝毒性,多出现在治疗前6个月。VPA肝毒性的发生机制尚不明确,但诸多研究认为肝毒性的机制可能有:①VPA及其代谢物可抑制线粒体β-氧化,进而干扰三羧酸循环和氧化磷酸化,影响线粒体功能,甚至导致肝损伤;②线粒体功能障碍抑制β-氧化代谢,CYP450酶介导的ω-氧化代偿性增加,生成的肝毒性物质启动细胞死亡信号,加重肝损伤;③VPA可诱导脂质代谢紊乱,引起肝脂肪变性,可能导致肝脏毒性[13]。

VPA所致横纹肌溶解报道较少,Walker等[14]报道了2例由VPA治疗导致横纹肌溶解症的病例,分别为44 岁的非洲裔美国女性和60岁的西班牙裔男性,2例患者均接受至少5年的VPA治疗。治疗后,女性患者死亡,男性患者恢复出院。Meyer等[15]报道1例癫痫症婴儿服用VPA后出现严重横纹肌溶解,停用VPA后,血清CK和肌红蛋白水平逐渐下降,并在1周内恢复正常。

此外,应警示可能患有Ⅱ型肉碱棕榈酰基转移酶缺陷者,注意VPA致横纹肌溶解的风险增高。Kottlors 等[16]首次报道了CPTII型缺陷患者由VPA引发急性横纹肌溶解症的发生。长链脂肪酸构成人类在长时间禁食或运动期间产生能量的主要来源,VPA可通过严重损害脂肪酸 β-氧化而导致 CPTII型缺陷患者发生急性横纹肌溶解症,CPTII型缺陷患者应避免使用VPA。

2.3 横纹肌溶解症与药物使用相关性评价 该患者入院时,延用门诊的药物治疗方案,肌酸激酶及肝酶均正常,11月11日加用VPA,11月16日患者出现横纹肌溶解,停用VPA并补液治疗,11月19日肌酸激酶及肝酶持续下降,11月29日肌酸激酶及肝酶均降至正常。其中联合用药卡巴拉汀胶囊6 mg bid po、利培酮口服液1 mg qn po、佐匹克隆7.5 mg qn po、胰岛素注射液12 U qn ih、门冬胰岛素30注射液8 U tid ih、阿卡波糖50 mg tid po,在不良反应发生时用药品种和剂量未发生变化。

根据国家药品不良反应监测中心制定的不良反应因果判定方法进行如下判定:①患者在服用VPA期间出现横纹肌溶解与肝酶升高,不良反应的发生与VPA的使用有合理的时间关系;②药品说明书中载明VPA可导致横纹肌溶解及肝损伤;③停用VPA后,横纹肌溶解及肝功能指标持续恢复;④此后未再次使用VPA;⑤合并用药中可能导致横纹肌溶解的有喹硫平,但横纹肌溶解及肝功能恢复后,应用上述药物并未再次发生RM。排除其他疾病引起该不良反应的可能性,VPA致横纹肌溶解及肝损伤可能性最大,因果关系评价为“很可能”。

3 不良反应的处理

怀疑横纹肌溶解症时,无论其病因如何,最重要的治疗目标之一是避免急性肾损伤[17-18]。横纹肌溶解的治疗原则为去除诱因和支持治疗[19],患者行为紊乱,胡言乱语,有幻觉妄想,CK及肝酶均升高,VPA的肝毒性纳入了FDA黑框警告,且有横纹肌溶解不良反应的报道,临床药师综合考虑以上因素,建议临床医生先暂停使用VPA,同时补液,扩大肾血流量,增加肾小球率过滤和排尿。对于横纹肌溶解症的治疗仍存在争议,美国创伤危重症外科协会委员会临床共识建议(2022年版),选用乳酸林格氏溶液或生理盐水(0.9%或0.45%)作为复苏液体,可以400 ml/h为起始速率,目标导向治疗的尿量为1～3 ml/(kg·h),最高可达300 ml/h[20],同时也指出,碳酸氢钠和/或利尿剂(甘露醇、袢利尿剂)预防横纹肌溶解引起的 AKI 疗效的临床研究因缺乏适当的对照组、标准化定义、回顾性设计和低统计功效而受到限制。横纹肌溶解症的管理指南指出,静脉液体复苏降低了横纹肌溶解症患者急性肾功能衰竭的发生率和透析需求,给予碳酸氢盐和甘露醇均未改善横纹肌溶解症患者急性肾功能衰竭的发生率和透析需求[21]。有文献指出,仅在需要纠正酸中毒的情况下才应使用碳酸氢钠,尽管采用足够的液体,也只能在尿量维持在300 ml/h或更高时,才能应用[22]。该患者予复方甘草酸苷注射液、双环醇片降酶保肝治疗,复方氨基酸注射液、维生素C注射液、维生素B6注射液、5% GS补液治疗,小便正常后,CK及肝酶逐步恢复正常。

患者肾功能不全,入院时eGFR为57 ml/min,横纹肌溶解症发生时,eGFR一度下降至30 ml/min,给予患者去除诱因支持治疗,随着不良反应的好转,肾功能逐渐恢复。11月29日,eGFR升至65 ml/min。对于轻中度肾功能不全患者,药品说明书中提示,利培酮可根据个人需要,剂量逐渐加至1日2次,1次1～2 mg,该患者用量为1 mg,在推荐剂量范围之内。肾功能损害患者长期服用佐匹克隆后,未检测到佐匹克隆及其代谢产物的蓄积,为保证安全性,佐匹克隆可减至3.75 mg,在7.5 mg/d的情况下注意监测肾功能,该患者佐匹克隆用至7.5 mg/d,须关注肾功能。杨雅丽等[23]研究显示,阿卡波糖(50 mg tid po)联合胰岛素在糖尿病肾病治疗中,可显著降低血糖、改善肾功能。该患者阿卡波糖50 mg tid po用量合理,而卡巴拉汀、喹硫平、美金刚、丙戊酸钠无需调整剂量。综上,该患者用药剂量基本合理,治疗过程中应严密监测肾功能,及时调整用药治疗方案。在发生不良反应后,临床医生及时采取停用可疑药物和对症治疗,治疗方案合理。

4 患者的监护及预后

对于横纹肌溶解患者,应注意观察尿色、尿量,补液治疗期间充分根据出量调整其输液速度,确保正常排尿,若尿液颜色变深则及时通知医生,以防出现急性肾衰竭。此外,应监测各种并发症,从无症状的肌红蛋白升高到电解质失衡、水肿和有毒细胞成分的积累,包括高钾血症、肝功能障碍、心功能障碍、AKI、急性肾功能衰竭、弥散性血管内凝血和筋膜室综合征[20]。AKI是横纹肌溶解最常见的全身性并发症,也是与横纹肌溶解相关的发病和死亡的主要原因。横纹肌溶解引起的 AKI 中,高钾血症通常发生在疾病的早期,应密切监测血钾水平,并连续评估。该患者血钾一直处于正常范围之内。在补液过程中,需要监测心功能。因为大量输液可导致充血性心力衰竭和肺水肿,特别是对老年患者或有心肺危险因素的患者[24]。

横纹肌溶解症的早期发现、诊断和治疗是避免死亡的关键,当该综合征得到及时和适当的治疗时,患者的预后通常良好。研究表明,非早期治疗组(超过6 h明确诊断并给予治疗者为非早期治疗组)患者的病死率明显高于早期治疗组(发病6 h内明确诊断并给予有效治疗),如果该综合征进一步发展为急性肾功能衰竭,则患者的预后较差[25]。VPA所致横纹肌溶解伴急性肾损伤及药物性肝损害的治疗基本包括稳定生命体征、解除横纹肌溶解诱因、改善肾功能、保肝、预防并发症等方面,本病例中给予患者及时停用丙戊酸钠,并对症治疗,即补液维持营养和生命体征,应用双环醇、甘草酸苷保肝降酶等,持续治疗11 d,并对患者病症恢复情况予以监测,临床效果较为理想。

5 小结

丙戊酸钠可导致严重的横纹肌溶解,临床医师在用药过程中需尽早识别和发现此类不良反应,早期及时干预,一旦诊断明确,应停用药物,关注患者血常规及肝肾功能,同时予以对症支持治疗,如补液、纠正水电解质紊乱、降温、预防感染等措施,减轻药物对患者的损伤。