王 燕, 林 海, 符大天, 莫文纹, 韩 锐

海南省妇女儿童医学中心 1.药学部;2.检验科,海南 海口 570000

随着现代社会工业化水平提升和金属铅的广泛使用,儿童面临的铅暴露和铅沉积问题越来越严重[1-4]。近年来,随着我国对环境铅污染问题重视程度的提高,以及治理力度的加大,我国儿童总体平均血铅水平已经得到一定控制[5]。由于儿童的血脑屏障发育并不是很完善,铅容易进入正在发育的中枢神经系统,从而对其造成损伤,因此,相较于成年人,儿童更容易遭受铅污染导致的损害[6]。铅在机体内具有积蓄性,早期或微量铅富集症状不明显、不典型,当在儿童体内富集到一定程度时身体才会出现明显的不适症状,此时已经影响到儿童正常的生长发育[7]。长期暴露于铅污染环境中,儿童的健康和智力均会受到难以逆转的负面影响[8]。因此,儿童铅中毒的早期诊断和治疗十分重要。目前,儿童铅中毒已经引起高度关注,现围绕儿童铅中毒特性、机制及临床诊治现状展开分析,旨在为儿童铅中毒治疗提供研究基础和依据。

1 儿童铅中毒研究现状及特性

1.1 儿童铅中毒研究现状

1.1.1 国外研究现状 以前因铅中毒主要发生在经常与铅接触的工人中,这未引起医学界的重视,直至1890—1897年,澳大利亚共接诊了超过70例四肢瘫痪的儿童,其被确诊为铅中毒,但病因仍不知晓,到1904年,发现引起铅中毒的原因是家中的油漆[9]。随着工业时代的到来,儿童铅中毒比率升高,也逐渐引起国外医学界的重视。联合国儿基会发布的一份报告中指出,全球高达8亿儿童(占儿童全体总数的1/3)血铅水平>5 μg/ml,这需要采取积极的措施来进行干预,其中,多数儿童生活在东南亚[10]。

1.1.2 国内研究现状 相较于西方比较发达的地区,我国对铅中毒的重视比较晚,对其监控的重视直到20世纪80年代才有所加强,而随着我国经济建设中工业化带来的环境污染,我国儿童铅中毒率显著高于欧美等发达国家[11]。在我国,儿童铅中毒在内陆地区流行率高于沿海地区,在城市工业区流行率高于普通市区、近郊、远郊、乡村[12]。经分析当下公开发表的调查数据发现,目前,我国儿童铅中毒与美国20世纪80年代中期铅中毒水平相当,儿童铅中毒流行率为42.2%,血铅浓度水平约为120～150 μg/L[13]。石家庄对2万名适龄儿童血铅中毒情况进行检测,数据显示,血铅浓度≥100 μg/L的比例约为65.37%,其中,平均血铅浓度约为162 μg/L[14]。海口市对1 148名1～6岁儿童全血铅检测发现,其中,血铅浓度≥100 μg/L的比例约为25.4%,平均血铅浓度约为85.2 μg/L[15]。戚其平等[16]学者对中国城市儿童血铅水平进行调查分析发现,其中,9省19个城市3～5岁的6 502名儿童中,血铅浓度均值约为88.3 μg/L,且29.91%儿童血铅浓度>100 μg/L。

1.2 儿童铅中毒特性

1.2.1 暴露途径多样性 铅暴露途径的多样性与其广泛使用有关,其中,铅环境污染是主要的暴露途径,其多样性主要体现在:(1)饮用水长期使用铅管或含铅连接管输送,造成水中含铅量升高;(2)冶炼、回收、剥离含铅材料中产生的铅颗粒进入空气;(3)用含铅容器存放食物;(4)大气中的铅直接沉积到食物或饮用水中;(5)长期接触涂有油漆的学习用品、玩具[12]。世界卫生组织报告指出,在儿童铅中毒中,约47%因食物,45%因室内外尘土,6%因饮水,2%因空气及其他。铅可经呼吸道吸入、伴随食物及饮水摄入、经皮肤吸收至体内,其中,年幼的儿童更容易受到铅中毒的影响,主要有以下原因:(1)儿童群体更容易接触风化剥落的含铅涂料,其中,患有异食癖的患儿更容易出现铅中毒问题,因为,其易将含铅物品放入口中或吞下;(2)儿童群体身高较低,铅多积聚在离地面1 m左右的大气中,而距地面25～100 cm处正好是儿童的呼吸带。

铅吸入会对儿童消化、神经﹑血液系统等产生毒害作用。此外,铅可以直接通过胎盘屏障危害胎儿和胚胎,孕期低水平铅暴露也会损害婴儿的神经发育,因此应高度重视铅暴露对儿童产生的危害[17]。

1.2.2 儿童铅中毒特性 儿童铅中毒后会表现出多种临床症状,其中,常见的神经系统症状包括多动、注意力不集中、情绪不稳定、阅读障碍、眼手协调能力下降等,还有反应变慢、厌食、腹痛、运动障碍、发烧、龋齿等。铅中毒往往会显著影响儿童智力和正常行为模式,导致智力评分低下,精细运动能力、眼手协调能力和反应速度明显下降。同时,儿童正处于发育阶段的运动系统、内分泌系统和造血系统会受到重大损害,铅中毒会引起龋齿、行为障碍、多动症、肾损伤等一系列较为严重的健康问题[18]。此外,有研究报道,铅暴露很有可能在脑组织、肝和肺细胞中产生遗传毒性作用[19]。

1.2.3 中毒敏感性 铅在人类体内对中枢神经系统毒害作用显著,尤其是低龄婴幼儿会比成年人吸收和储存更多的铅元素,铅可替代钙离子穿越血脑屏障,损伤患儿前额叶皮质、海马和小脑等中枢神经结构,导致儿童出现大脑及神经受损、智力低下、行为问题等一系列神经和精神疾病。因此,铅中毒对正在生长发育期的婴幼儿大脑产生的负面影响更为明显。

神经胶质细胞是神经系统的支持细胞,在神经发育中起到重要的作用,其中,星形胶质细胞对神经元发育、中枢神经内环境稳定发挥重要作用。目前,有研究报道,星形胶质细胞对铅的敏感性远高于内皮细胞,铅损害星形胶质细胞后能够增加血-脑屏障通透性,最终进入脑而对其造成损伤[20]。相较于成年人,儿童机体各系统比较孱弱,导致其对铅的吸收率高,而排泄率低,因此,儿童血铅中毒阈值显著低于成年人。

2 铅毒理机制

在人体中,铅离子可以破坏许多细胞生物学机制,扰乱正常细胞内生命必需的生物活动和新陈代谢规律[21]。铅中毒机制比较复杂,在体内的分布具有组织特异性,主要与酶失活、细胞氧化损伤[22]、细胞信号传导通路失调[23]等具有相对密切的联系。

2.1 铅损伤谷氧还原蛋白系统 通常情况下,正常细胞在新陈代谢时会产生并积累一定量的活性氧,而抗氧化剂的普遍存在使得细胞的氧化损伤得以控制。铅可以通过两种途径破坏这一平衡,使得细胞出现较为严重的氧化损伤。谷胱甘肽是一种含巯基的抗氧化蛋白,广泛存在于人体各类需要抗氧化损伤的部位,可以有效结合铅[24]。因此,达到毒性阈值的铅暴露会引起大量谷胱甘肽分子失活,抗氧化剂的大量消耗使得细胞氧化损伤修复不足,而导致细胞功能紊乱。

2.2 铅损伤合成酶系统 铅也极易与其他含有巯基的酶蛋白结合并使其失活,从而进一步导致氧化损伤-修复平衡受损,如δ-氨基-γ-酮戊酸脱氢酶和谷胱甘肽还原酶在铅暴露的条件下活性显著降低。一项针对铅暴露与精神症状和该症状下δ-氨基-γ-酮戊酸脱氢酶的多态性的评估研究报道,铅暴露导致的血红素合成途径中间产物δ-氨基-γ-酮戊酸堆积对精神症状具有较强的负面影响[25]。此外,有研究报道,职业原因铅暴露工人的体内谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽-S-转移酶水平降低,也提示了铅暴露间接介导了谷胱甘肽水平的降低,并导致氧化损伤[26]。

2.3 铅损伤细胞信号传导通路 在生物系统中,金属离子是重要的信号传导因子,其发挥作用的基础是不同离子相对应结合位点的特异性。如在生物体中常见的钙离子和锌离子,分别具有以特定位点结合和解离为分子基础的不同信号转导网络。这些阳离子结合位点在人体中广泛存在并具有多种生理功能,一旦被铅离子阻滞,将会引起重大的生物学障碍。铅离子与氧和硫的配位性十分灵活,这两种元素在蛋白质中的金属结合位点上十分常见,铅离子可以明显干扰生物体内原本的阳离子控制系统,从而体现出生物系统毒性。因此,进入人体的的铅离子通过阻滞或破坏那些由金属阳离子与其结合位点的结合-解离所介导的信号传导机制,其中,铅对钙耦联蛋白的干扰是其体现干扰信号传导通路最常见的生化机理之一[27]。

3 儿童铅中毒的诊治现状及治疗方法

3.1 诊治现状 铅中毒的毒性反应难以通过单一变量量化界定,不同的铅暴露剂量、接触时间、接触者的年龄和性别、接触者的生理状态、生活方式和营养状况不同,都会导致不同水平和不同表现的铅中毒症状。因此,通常临床结合量化的检验标准而非只是临床症状来判断铅中毒。

接触铅污染物后,机体内的铅将以稳定化合物的形式储存累积在骨骼和血液中,因此,对血铅检验可以有效诊断铅中毒水平,临床一般参照2006年我国卫生部《儿童高血铅症和铅中毒分级和处理原则(试行)》及美国疾病预防控制中心《儿童铅中毒指南》[28]中关于儿童铅中毒的临床诊断标准。美国疾病防治中心从1960年至2023年先后4次降低儿童铅中毒诊断标准至100 μg/L。我国卫生部规定,连续2次静脉血铅水平达100～199 μg/L为高血铅症。但针对儿童铅中毒诊断的血铅阈值目前尚无统一标准,通常情况下血铅水平一般用于提示铅中毒风险,并为临床治疗的必要性提供支持。目前,临床常用的金属络合剂的安全性依旧存疑。因此,儿童铅中毒难以诊治的情形是危害我国儿童健康成长的亟待解决的问题。需要注意的是,较低水平的血铅也可以引发儿童的神经系统缺陷和行为障碍[29]。因此,诊断儿童铅中毒时,需要综合衡量患儿年龄、血铅水平的维持时间和生活环境等因素[30]。

3.2 治疗方法

3.2.1 螯合治疗 铅具有流动性,在人体内大部分由肾排出体外,铅中毒即指体内储存池中的铅向交换池移动,造成血液和软组织中的铅含量升高的过程。目前,通过一定方法来诱导机体排铅是临床中主要的驱铅手段,一般使用建立静脉通道输注金属螯合剂或口服铅络合剂的方法。有研究报道,注射依地酸钙或口服二巯基丁二酸均对治疗铅中毒有很好的疗效,但有导致儿童体内微量元素失衡或增加肾负担的风险[31],因此,用药安全性仍有争论。

3.2.2 肠道驱铅 由于铅吸收常发生在消化道,因此,减少外界铅的吸收和胆汁铅的重吸收是肠道驱铅的基本思路。临床可以使用活性炭、吸附树脂乃至对铅更加特异的吸附剂,如酯化程度较低的果胶对铅的吸附容量较大[32],作为食品工业中常见的增稠剂具有较高的安全性。但在非特异性肠道吸附剂可以有效吸附肠道环境的铅之外,对机体吸收其他微量元素也有所阻碍,同时,具有肠道一过性和不宜长期大量使用的缺点。

3.2.3 抗氧化支持治疗 由于铅毒性常常会加剧细胞自由基损伤,因此,应用抗氧化剂防治是一种有效安全的方式。如B族维生素、类胡萝卜素、类黄酮等天然抗氧化剂可以有效淬灭自由基或螯合铅达到治疗铅中毒的效果。

3.3.4 竞争减铅 铅利用机体所需的金属转运机制,从而渗透进入体内并扩散,这与介导人体必须金属转运的机制相同[33]。因此,可以在儿童膳食中补充锌、铁等微量元素,与铅形成竞争关系,减少铅离子的摄入并置换体液中的铅离子。但存在难以大量摄取或利用率较低的问题,往往作为辅助手段使用。

4 小结与展望

目前,儿童铅中毒诊治的难点在于诊断标准的制定,同时,还应保证脱铅治疗的安全性与有效性。鉴于铅对儿童发育中的神经系统具有严重不可逆危害性,铅中毒、高血铅症的检验诊断标准制订,需要基于大量临床实验及流行病学调查基础上,还需要综合化考虑患儿个体化特征及多种影响因素,如铅暴露年龄、高血铅持续时间、监护人受教育程度和成长环境等。

临床应用的驱铅药物主要仍是金属络合剂,具有疗效明确的优点。此外,清除环境铅污染也是治疗儿童铅中毒的有效辅助手段[34]。世界发达国家采取积极清除环境中铅残留、全面限制铅及其化合物在各工业部门的使用[35],以及关注贫困家庭儿童等铅易暴露人群的流行病学调查及风险评估[36]等措施,已取得显著成效,值得借鉴。但本文仍存在一定不足之处,并未研究金属络合剂的应用是否会出现不良反应,也未探究其特异性,未来仍需参阅更多的资料,进行更深入的分析。