王洪兴,韩丽华,张会超,袁彬,王明晶

1.河南省中医院,河南中医药大学第二附属医院,河南 郑州 450002; 2.南阳张仲景医院,河南 南阳 473004

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是常见的心血管疾病。当患者出现CHF时会产生一系列的级联反应,其中肾素-血管紧张素-醛固酮(renin angiotensin aldosterone system,RAAS)系统激活产生的血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ),可将核转录因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)和其介导的细胞凋亡等予以激活,导致炎性因子过度表达而造成炎症反应,故在对CHF患者治疗的过程中,对此类级联反应的调控具有十分重要的意义[1]。CHF属中医学“心悸”“胸痹”等范畴,主要是由于肾阳虚衰、元气不足、心血痹阻,水饮内停所致[2]。真武汤具有温阳补肾、化气行水、益气健脾等功效,近年来被逐渐应用于CHF的治疗中。周云等[3]研究发现,真武汤治疗CHF的作用机制与RAAS系统有密切关系,但临床有关此类的研究报道较少。故本研究将从RAAS/NF-κB/炎症因子级联反应探讨真武汤治疗CHF的临床疗效及作用机制,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2020年4月至2022年5月河南省中医院收治的90例CHF患者,按照随机数字表法分为对照组和观察组,每组各45例。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。

表1 两组慢性心力衰竭患者一般资料比较 例

1.2 病例纳入标准(1)符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[4]中CHF的西医诊断标准;(2)符合《中医诊断学》[5]和《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[6]中“心悸”和“阳虚水泛型”的中医证候诊断标准;(3)研究通过本院伦理委员会审查并实施,且家属知情并签署同意书。

1.3 病例排除标准(1)精神或智力失常;(2)对本次试验使用的药物存在过敏现象;(3)哺乳期或妊娠期妇女。

1.4 治疗方法对照组给予常规西药治疗:厄贝沙坦片(扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司,批号:国药准字H20100164),每日1次,每次75 mg,口服;螺内酯(江苏正大丰海制药有限公司,批号:国药准字H32020077),每日1次,每次20 mg,口服;比索洛尔片(成都苑东生物制药股份有限公司,批号:国药准字H20083007),每日1次,每次2.5 mg,口服;呋塞米片(河北金砖药业有限公司,批号:国药准字H13020898),每日1次,每次20 mg,口服,依据患者实际水肿情况对剂量予以改变,必要时6～8 h后可追加20 mg,直至出现满意利尿效果。

观察组在对照组治疗的基础上加用真武汤,具体药物组成:茯苓、白芍、生姜、附子各9 g,白术6 g。每日1剂,加入温水进行煎煮,取汁400 mL,于早晚各服用200 mL。两组患者均连续服用1个月。

1.5 观察指标

1.5.1 中医证候积分依据《中药新药临床研究指导原则》[7]对两组患者治疗前后中医证候积分进行评估,主要包括喘急、心悸、畏寒肢冷、四肢浮肿、舌黯淡,每项目计0～6分,分数越高则提示症状越严重。

1.5.2 心功能指标应用彩色多普勒超声诊断仪(型号:DW-PF520,济南泰医生物技术有限公司)测定两组患者治疗前后心功能指标[左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室收缩末期内径(left ventricular end systolic diameter,LVESD)、左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)]。

1.5.3 血管内皮功能采用放射免疫分析仪(型号:ACCESS 2,贝克曼库尔特公司)分别检测两组患者治疗前后血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血管内皮素-1(Endothelin-1,ET-1)水平。

1.5.4 血流动力学指标采集两组患者治疗前后5 mL空腹静脉血,3 000 r·min-1,离心10～15 min后取上清液,然后通过酶联免疫吸附实验对其醛固酮(aldosterone,ALD)、N端脑钠肽前体(nterminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、NF-κB、AngⅡ。

1.5.5 炎性因子水平检测两组患者治疗前后肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-10(interleukin-10)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平。

2 结果

2.1 两组慢性心力衰竭患者治疗前后中医证候积分比较两组患者治疗后中医证候积分低于本组治疗前,且治疗后观察组低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组慢性心力衰竭患者治疗前后中医证候积分比较 分)

2.2 两组慢性心力衰竭患者治疗前后心功能指标比较两组患者治疗后LVEF高于本组治疗前,LVESD、LVEDD低于本组治疗前,且治疗后组间比较,差异具有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组慢性心力衰竭患者治疗前后心功能指标比较

2.3 两组慢性心力衰竭患者治疗前后VEGF、ET-1 水平比较两组患者治疗后VEGF高于本组治疗前,ET-1低于本组治疗前,且治疗后组间比较,差异具有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组慢性心力衰竭患者治疗前后VEGF、ET-1水平比较

2.4 两组慢性心力衰竭患者治疗前后AngⅡ、ALD、NT-proBNP、NF-κB水平比较两组患者治疗后AngⅡ、ALD、NT-proBNP、NF-κB水平低于本组治疗前,且治疗后观察组低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05),见表5。

表5 两组慢性心力衰竭患者治疗前后AngⅡ、ALD、NT-proBNP、NF-κB水平比较

2.5 两组慢性心力衰竭患者治疗前后炎性因子水平比较两组患者治疗后IL-6、IL-10、TNF-α、hs-CRP水平低于本组治疗前,且治疗后观察组低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05),见表6。

表6 两组慢性心力衰竭患者治疗前后炎性因子水平比较

3 讨论

CHF属中医学“心悸”“怔忡”“喘证”等范畴,基本病机主要是由于先天禀赋不足或脏腑功能虚衰、忧思劳倦、加之六淫外邪侵袭引发肾阳虚衰、心血痹阻、水饮瘀血所致[8]。肾主水,肾阳充沛可促进机体的水液代谢,对阳虚水泛型CHF,应以温阳补肾、化气行水为主要治疗原则[9-10]。真武汤出自《伤寒论》,方中的茯苓具有宁心健脾、利水渗湿的功效;白芍可养血敛阴、活血利水;生姜具有解表散寒的功效;附子可补火助阳、散寒止痛;白术能补气健脾、燥湿利水。诸药合用。共奏温阳利水、补益心肾之功效,在改善CHF患者临床症状,提高疗效方面具有积极意义[11-13]。

本研究结果显示,与对照组比较,治疗后观察组LVEF水平升高,LVESD、LVEDD降低,提示真武汤治疗CHF,在改善患者心功能指标方面具有积极意义。现代药理学研究显示[14-15],附子中的乌头碱能有效增加冠状动脉血流量,增强心肌收缩力;生姜则具有良好的抗氧化功能,有利于促进心脑血管系统的改善;茯苓中所含有的人参皂苷可缓解心肌缺血状态,有效改善CHF患者的心功能指标。此外,真武汤能使CHF患者心肌血管张力得到有效提高,进而增加心肌供血,促进心肌微小血管的生成,提高VEGF的表达水平[16-17]。故本研究中,与对照组比较,观察组治疗后VEGF水平较高,ET-1水平较低,与上述研究结论一致。

血流动力学异常是引发CHF的病理基础,当机体出现心肌缺血时会导致发生一系列的级联反应[18]。其中RAAS系统被过度激活所产生的Ang Ⅱ又可将NF-κB通路激活,从而诱导NT-proBNP基因启动,造成心肌细胞肥大,最终引发心室重塑[19-20]。ALD是由肾上腺皮质球状带分泌和合成的类固醇激素,其分泌受RAAS系统的调节,能促进肾脏对钠离子的吸收,其表达水平过高是导致心肌肥厚的重要危险因素[21]。本研究结果显示,与对照组比较,观察组AngⅡ、ALD、NT-proBNP、NF-κB水平较低,究其原因可能是因为真武汤中茯苓所含有的茯苓素,其化学结构和ALD具有一定的相似之处,能与肾小管细胞上的ALD受体进行结合,从而能起到ALD拮抗剂的作用[22-23]。同时真武汤可对NF-κB表达水平起到抑制作用,降低AngⅡ水平,进而对CHF患者NF-κB通路的激活起到阻碍作用,造成NT-proBNP基因处于失活状态,使CHF患者病情的发展得到有效控制[24-25]。

除此之外,RAAS系统可激活NF-κB通路并诱导TNF-α、IL-6等炎性因子的过度表达形成炎症反应,而该通路被激活会后又会进一步加强上述细胞因子基因的转录,从而再次将NF-κB激活,诱导其他炎性因子的表达[26-27]。当TNF-α、IL-6等炎性因子被激活后则对心肌细胞的凋亡具有一定的促进作用,能抑制心肌收缩力,进而导致心肌血运重建[28]。茯苓中的茯苓多糖具有良好的抗炎作用,而白芍则可通过对机体微循环的调节,在降低机体炎性因子水平方面具有积极意义[29-30]。

综上所述,真武汤联合常规西药治疗CHF,可缓解患者的临床症状,改善血管内皮功能和心功能指标,减轻机体炎症反应,其作用机制可能与RAAS/NF-κB/炎性因子级联反应有关。