贾振亚, 徐 璟, 笪 洁, 吴 伙

安徽医科大学第一附属医院1.肿瘤内科;2.普外科,安徽 合肥 230022

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是全球范围内第3大常见的恶性肿瘤,约占2020年全球新发癌症病例的10%,其病死率较高,在全球癌症相关死亡中排名第2,占癌症总死亡人数的9.4%[1]。据统计,约20%的CRC患者在初诊时已经发生远处转移,约40%的Ⅱ～Ⅲ期CRC患者在术后5年内复发或转移[2]。近年来,虽然转移性CRC(metastatic CRC,mCRC)的药物治疗取得了一些突破性进展,但该病预后仍较差,5年存活率<15%[3]。化疗和靶向治疗是无手术指征的mCRC患者的主要抗肿瘤治疗手段,常用药物有奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶、卡培他滨、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、TAS-102、瑞戈非尼、呋喹替尼等[4-6]。近年来,以程序死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-1)抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在高度微卫星不稳定(high micro-satellite instability,MSI-H)型或错配修复缺陷(mismatch repair defects,dMMR)型mCRC患者的治疗中取得了巨大成功,患者生存时间明显延长[7-8]。但MSI-H型或dMMR型在mCRC的占比<5%[9],绝大多数mCRC患者是微卫星稳定(micro-satellite stable,MSS)型或错配修复正常(mismatch repair proficient,pMMR)型。既往研究表明,MSS型或pMMR型mCRC患者对ICIs治疗的敏感性较低[10]。但也有研究表明,血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)抑制剂与ICIs之间存在协同抗肿瘤作用[11]。目前,VEGFR抑制剂与ICIs联合治疗在多种实体肿瘤中展现出良好的抑瘤效果[11-13]。在REGONIVO研究中,瑞戈非尼联合纳武利尤单抗在MSS型或pMMR型mCRC患者中显示出了可控的安全性和良好的抗肿瘤活性[14]。呋喹替尼是一种强效且具有高选择性的VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3小分子酪氨酸激酶抑制剂[15],其已被中国国家药品监督管理局批准作为既往接受至少两线标准抗肿瘤治疗失败后的mCRC患者的三线治疗药物[16]。本研究旨在观察呋喹替尼联合PD-1抑制剂治疗MSS型或pMMR型mCRC的临床效果及安全性。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析安徽医科大学第一附属医院自2020年5月至2023年5月收治的41例mCRC患者的临床资料。纳入标准:年龄≥18岁;东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分0～2分;组织病理学证实为结直肠腺癌;影像学或组织病理学证实存在远处转移;免疫组化证实存在pMMR或聚合酶链反应证实为MSS;经历了至少两种标准治疗失败;根据实体瘤应答疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)指南(1.1版)[17],至少有1个可测量病灶;无局部治疗指征;三线或三线以上使用呋喹替尼单药或呋喹替尼联合PD-1抑制剂。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 根据用药情况将患者分为呋喹替尼单药治疗组(简称单药组,n=23)和呋喹替尼+PD-1抑制剂联合治疗组(简称联合组,n=18)。两组患者均口服呋喹替尼3～5 mg,每天1次,连续21 d,每28 d为1个周期。初始呋喹替尼剂量由临床医师根据患者情况决定,根据治疗的不良反应调整呋喹替尼口服剂量。联合组患者同时接受每3周1次的PD-1抑制剂治疗,用药包括纳武利尤单抗(静脉滴注,3 mg/kg,每3周1次)、卡瑞利珠单抗(静脉滴注,200 mg,每3周1次)、信迪利单抗(静脉滴注,200 mg,每3周1次)。

1.3 观察指标及评价方法 比较两组患者的基线资料、治疗效果及不良事件发生率,分析无进展生存期的影响因素。治疗效果评估参考RECIST指南(1.1版)[17]。不良事件评估参考美国国家癌症研究通用毒性标准5.0版[18]。所有患者均随访至2023年6月30日,每例患者至少进行1次影像学评估。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件和GraphPad Prism 8.0软件对数据进行处理。计数资料以例(百分率)表示,组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。生存分析采用Kaplan-Meier法。采用单因素分析筛选出无进展生存期的潜在相关因素,将P<0.05的变量进一步纳入多因素COX回归分析得出独立预后因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 两组患者基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基线资料比较/例(百分率/%)

2.2 两组患者治疗效果比较及影响无进展生存期的单因素、多因素分析 两组患者均未达到完全缓解或部分缓解,单药组和联合组分别有15例患者治疗效果评估为疾病稳定。41例患者的疾病控制率为73.2%(30/41)。联合组的疾病控制率高于单药组[83.3%(15/18)比65.2%(15/23)],但差异无统计学意义(P>0.05)。在影响无进展生存期的单因素分析中,ECOG评分、治疗方案均与MSS型或pMMR型mCRC患者的无进展生存期相关(P<0.05);多因素分析中,治疗方案是影响MSS型或pMMR型mCRC患者无进展生存期的独立预后因素(P<0.05)。见表2。联合组患者的中位无进展生存期长于单药组患者(5.1个月比3.1个月),差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1 两组患者无进展生存期的Kaplan-Meier曲线

表2 影响无进展生存期的单因素和多因素分析

2.3 两组患者不良事件发生率比较 单药组发生高血压5例、乏力6例、蛋白尿1例、手足综合征4例、皮疹1例、腹泻3例、食欲减退4例、肝功能不全2例、甲状腺功能减退2例、发声困难2例、口腔黏膜炎3例、血小板减少1例、肾病综合征1例,不良事件发生率为82.6%(19/23);联合组发生高血压4例、乏力5例、蛋白尿3例、手足综合征3例、皮疹2例、腹泻4例、食欲减退2例、肝功能不全3例、甲状腺功能减退5例、大便隐血1例、发热1例、口腔黏膜炎1例、肾病综合征1例、肺炎1例、关节痛1例,不良事件发生率为94.4%(17/18)。两组患者不良事件发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。联合组1例患者因肾病综合征永久停药。两组均未观察到与治疗相关的死亡。

3 讨论

近年来,尽管mCRC患者在综合治疗的保障下,生存期得到了显著延长,但对于无局部治疗指征且标准一线和二线方案治疗失败的患者,尚缺乏有效的后线治疗方案。有研究表明,ICIs在多种实体肿瘤中显示出良好的抗肿瘤效果,尤其是MSI-H型或dMMR型的mCRC[19-21]。但占比更多的MSS型或pMMR型mCRC患者对ICIs的反应较差,可能机制是该型患者肿瘤突变数量较少以及免疫抑制途径活性增加[22]。VEGFR抑制剂在mCRC中的应用非常普遍,包括贝伐珠单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼等。有学者发现,ICIs与VEGFR抑制剂联用可降低药物的耐药性[23]。目前认为,ICIs与VEGFR抑制剂相互增效的可能机制是抗血管生成治疗允许肿瘤微环境从免疫抑制重新转换成免疫允许的状态,进而增强了免疫治疗的效果[24]。在REGONIVO研究中,共有24例MSS型或pMMR型mCRC患者入组,这些患者接受了瑞戈非尼和纳武利尤单抗联合治疗,结果显示,mCRC总缓解率为36%,中位无进展生存期为7.9个月,治疗效果良好[14]。这项研究为标准治疗失败后MSS型或pMMR型mCRC患者提供了新的治疗思路。

已有动物研究显示,呋喹替尼与ICIs同样具有协同抗肿瘤作用[25-26]。多项回顾性研究也探讨了呋喹替尼联合PD-1抑制剂治疗mCRC患者的有效性和安全性:Sun等[27]的回顾性研究表明,呋喹替尼联合PD-1抑制剂的治疗效果优于瑞戈非尼联合PD-1抑制剂,前者治疗的中位无进展生存期比后者长2.5个月,呋喹替尼联合PD-1抑制剂组的患者总缓解率和疾病控制率分别为7.1%和89.3%;Zhang等[28]的单臂回顾性研究显示,联合使用呋喹替尼和PD-1抑制剂治疗mCRC的总缓解率为11.8%,疾病控制率为70.0%,中位无进展生存期为5.4个月;Gou等[29]发现,呋喹替尼联合PD-1抑制剂治疗mCRC的总缓解率为11.1%,疾病控制率为62.2%,中位无进展生存期为3.8个月。本研究结果显示:联合组患者的中位无进展生存期长于单药组患者,差异有统计学意义(P<0.05);联合组的疾病控制率高于单药组,但差异无统计学意义(P>0.05)。这提示,呋喹替尼联合PD-1抑制剂治疗mCRC的临床效果优于呋喹替尼单药治疗。

在安全性方面,联合组1例患者因肾病综合征永久停药,但经对症治疗后,其肾功能有所改善。本研究中,两组患者不良事件发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。这提示,对于MSS型或pMMR型mCRC患者,呋喹替尼联合PD-1抑制剂治疗的安全性良好。

综上所述,与呋喹替尼单药治疗比较,呋喹替尼+PD-1抑制剂联合治疗MSS型或pMMR型mCRC的临床效果更优,且联合用药未明显增加毒性。