荣 辉, 毛国顺, 刘 梅, 郭 彬, 高 敏, 张亚丽, 宛 杨

安徽医科大学附属阜阳人民医院(阜阳市人民医院)1.儿科;2.妇产科,安徽 阜阳 236012

早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity,ROP)是一种视网膜血管增生性疾病,是引起儿童失明的重要眼病之一,约占儿童致盲原因的6%～8%[1-2]。随着围产医学和新生儿学的飞速发展,以及新生儿重症监护病房的普及,早产儿、低出生体质量儿的存活率明显提高,因此,检查出的患有ROP的患儿也在不断增加。ROP多见于极低出生体质量儿和早产儿,尤其是出生体质量<1 250 g或胎龄<32周的早产儿[3]。流行病学研究显示,印度、土耳其、伊朗的ROP发病率分别为32.6%、27.0%、23.5%,我国每年约有300 000～400 000的ROP患儿,其中,6%～13%的早产儿有失明风险[1,4-6]。为了降低ROP的致盲率,近年来,我国积极开展ROP筛查并将其纳入早产儿筛查项目,争取做到早发现、早治疗,避免病变进展,但目前尚缺乏可定量化预测相关风险的模型,难以开展有效的预防工作。列线图是一种经过数学统计转换成可视化图形的风险预测工具,单独列出并以评分的形式量化各个预测变量即可生成某种临床事件对于特定个体发生的准确概率[7]。本研究旨在分析极低出生体质量ROP的危险因素,并基于危险因素构建风险评分系统模型。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析阜阳市人民医院自2019年1月至2023年2月收治的234例极低出生体质量早产儿的临床资料。纳入标准:新生儿出生体质量<1 500 g;出生孕周<37周;监护人签订知情同意书;临床资料齐全。排除标准:预计难以存活或存在严重先天性畸形;患有其他眼底疾病;患有先天性白内障或眼底出血造成的晶状体混浊等严重影响眼底检查的疾病;未完成筛查。根据是否发生ROP,将患儿分入ROP组和非ROP组。本研究已通过医院伦理委员会审批通过。

1.2 筛查标准 根据《中国早产儿视网膜病变筛查指南(2014年)》执行[8]:早产儿眼底病变筛查首次时间在出生后4～6周或校正胎龄31～32周;将眼底病变筛查范围扩展至周边视网膜血管。

1.3 眼底检查方法 采用广角眼底照相机进行检查。设备名称为眼科广域成像系统,型号为RetCam3,厂家为Natus Medical Incorporated,医疗器械注册证编号为国食药监械(进)字2014第2234409号。由富有经验的新生儿科医师进行检查采像。检查前让患儿禁食1～2 h,双眼使用复方托吡卡胺滴眼液,每10 min滴眼1次,共4次。待患儿充分散瞳后,双眼滴入盐酸丙美卡因表面麻醉,然后应用小儿专用开睑器撑开眼睑,先右眼后左眼。采集外眼图像,观察红光反射,以氧氟沙星眼用凝胶作为耦合剂涂在结膜囊内角膜表面,将探头垂直平放在患儿角膜表面,调整焦距,轻微移动探头逐一象限进行眼底检查,拍摄患儿眼底图像。检查结束后由我院眼科负责小儿眼底筛查的医师出具报告、提出随访或治疗建议,严重ROP患儿由120转院到上级医院进行治疗。

1.4 ROP分区、分期、特殊类型及治疗原则 以视盘为中心将视网膜分成Ⅰ区、Ⅱ区、Ⅲ区;根据视网膜有无血管区的分界线的形态、宽度及视网膜有无脱离分为Ⅰ～Ⅴ期。阈值前病变、阈值病变、ROP退行性病变、附加病变、Rush病变被统称为特殊病变。阈值前病变需要定期观察、随诊;Ⅲ区Ⅲ期以下的ROP患儿按时复诊,阈值病变给予光凝治疗或冷凝治疗,Ⅲ期以上ROP患儿需行手术治疗。当治疗达到以下结局时可终止,包括矫正胎龄45周无阈值病变或阈值前病变、视网膜病变退行、视网膜完全血管化。

1.5 病史采集 收集早产儿及其母亲的基线资料,包含性别、胎龄、出生体质量、胎数、分娩胎次、分娩方式、吸氧持续时间、黄疸水平以及是否试管婴儿、胎儿窘迫、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、机械通气、输血、窒息、先天性心脏病、败血症、肺炎、酸中毒、颅内出血。

1.6 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件对数据进行处理。计数资料以例(百分率)表示,组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析筛选影响因素。采用R软件和rms程序包制作列线图。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ROP检出情况 234例患儿中,检出ROP 66例(28.21%),其中,Ⅰ期20例、Ⅱ期31例、Ⅲ期10例、Ⅳ期5例,接受治疗的15例患儿均明显好转。

2.2 两组患儿基线资料比较 两组患儿胎龄、出生体质量、吸氧持续时间,以及胎儿窘迫、妊娠期高血压、机械通气、输血、败血症比例比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患儿基线资料比较/例(百分率/%)

2.3 极低出生体质量ROP影响因素Logistic回归分析 胎龄≤34周、出生体质量<1 000 g、胎儿窘迫、妊娠期高血压、吸氧持续时间>7 d、输血、败血症是极低出生体质量ROP的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 极低出生体质量ROP影响因素Logistic回归分析

2.4 极低出生体质量ROP风险列线图模型建立及拟合优度检验 基于7项危险因素构建的风险列线图模型见图1。各条评分线左侧端点均对应为0分,胎龄≤34周、出生体质量<1 000 g、胎儿窘迫、妊娠期高血压、吸氧持续时间>7 d、输血、败血症分别为64、100、77、52、55、61、62分,总分为471分。C-index为0.832(95%可信区间0.800～0.864),校正曲线趋近于理想曲线。见图2。内部验证极低出生体质量ROP风险列线图模型的受试者工作特征曲线下面积为0.824(95%可信区间0.796～0.852)。见图3。本模型预测精准度良好。

图1 预测极低出生体质量ROP风险的列线图模型

图2 校正曲线验证

图3 受试者工作特征曲线验证

3 讨论

ROP是指早产儿视网膜血管未发育成熟,在以缺氧为主的多种因素作用下导致的双侧眼增生性疾病,玻璃体出血和视网膜瘢痕形成是其较为常见的疾病结局,严重者可造成视网膜脱离甚至失明[9]。有研究报道,视网膜血管的形成过程与ROP的发生密切有关,在母体内胎儿发育至16周时视网膜血管开始朝锯齿缘生长,32周时到达鼻侧血管锯齿缘,40周时到达颞侧血管锯齿缘[10-11]。但早产儿视网膜血管生长时间不充足,出生后受到环境的影响,尤其是在缺氧的环境下,未发育成熟的视网膜血管会出现收缩甚至堵塞,致使血管难以正常发育生长;此外,缺氧环境又会导致局部出现大量的血管内皮生长因子,引起血管增生,形成ROP[12]。因区域差异和筛查标准不同,各地ROP的发病率也有所不同[13-17],例如,我国的亳州市为9.7%、广州市为6.9%、天津市为7.7%。在本研究的234例患儿中,检出ROP 66例,检出率为28.21%。这可能与我院新生儿科作为本市的危重新生儿救治中心,接收的区县级危重新生儿较多有关。

本研究中,胎龄≤34周、出生体质量<1 000 g、胎儿窘迫、妊娠期高血压、吸氧持续时间>7 d、输血、败血症是极低出生体质量ROP的独立危险因素(P<0.05),与既往研究[18-25]结论一致。胎龄反映婴儿的成熟程度,胎龄越小,出生体质量越低,血管系统和神经系统发育越不成熟,导致视网膜发育不完善且具有较大的视网膜周边无血管区域;此外,早产儿在分娩后充分暴露在高氧的环境中会使其血管处于高浓度氧状态,提高视网膜的血氧饱和度,导致视网膜组织缺氧,阻止视网膜周围血管生长。宫内窘迫是胎儿缺氧的重要原因之一,宫内窘迫会造成宫内缺氧,极低出生体质量早产儿出生后会处在相对高浓度的氧环境中,未发育成熟的视网膜血管对氧的敏感性较强,可导致视网膜血管收缩甚至堵塞,引起视网膜缺氧,从而产生大量的血管增生因子,影响新生血管生长,增加ROP的发生风险。有研究表明,妊娠期高血压能够诱发内皮糖蛋白、胎盘生长因子及血管内皮生长因子异常,导致胎儿视网膜血管发育异常,而ROP的出现是血管内皮生长因子高表达的反映[21];此外,妊娠期高血压可导致孕妇全身小动脉出现痉挛性收缩,胎盘内血管易形成栓塞,从而减少血容量,损伤胎盘功能,导致营养物质和氧气难以充分输送,影响胎儿生长发育,造成低出生体质量、早产、宫内窘迫等情况发生。吸氧对挽救早产儿的生命安全具有重要意义,但长时间氧疗会导致视网膜未发育成熟的早产儿出现血管痉挛甚至闭塞,易在无血管区诱发缺氧缺血性视网膜病变,致使ROP发生。有研究报道,胎儿血红蛋白水平可直接预测ROP,相较于成年人,低出生体质量早产儿血红蛋白与氧结合能力更强,当早产儿输注成人新鲜血液时,胎儿型血红蛋白比例突然发生改变,会削弱与氧结合的能力,不断增加氧自由基,致使血氧分压波动异常,因此,输血会加重视网膜的损伤程度[24]。败血症又称为“全身性感染”或“脓毒症”,新生儿ROP的发生与感染、炎症密切相关,在血管形成过程中,血管生成素和促炎蛋白发挥着多种作用,通过诱导炎症细胞聚集在视网膜内,激活、释放、合成大量炎症因子,从而影响视网膜血管生成。

疾病预测是医学评估患者预后结局的重要工具,列线图以可视化的图形代替传统繁琐的数学公式,可对目标事件的风险程度进行预测,也便于预测疾病的长期预后[26]。列线图模型中的每项变量均有对应的赋分线段和对应的得分值,整合变量分数值后即可计算总分数值,对应模型底部的风险值,从而获得目标事件发生风险。列线图基于统计分析结果明确预测变量的比例系数,综合各个变量的影响程度,将预测结果以简明的图形展示。本研究结果显示:胎龄≤34周、出生体质量<1 000 g、胎儿窘迫、妊娠期高血压、吸氧持续时间>7 d、输血、败血症分别为64、100、77、52、55、61、62分,总分为471分;内部验证C-index为0.832,理想曲线与校正曲线走势一致,受试者工作特征曲线下面积为0.824。这说明,本模型预测效能较好。临床医务人员可通过模型提高对极低出生体质量早产儿的关注度,及时识别高风险患儿并及时调整诊疗方案。

综上所述,胎龄≤34周、出生体质量<1 000 g、胎儿窘迫、妊娠期高血压、吸氧持续时间>7 d、输血、败血症是极低出生体质量ROP的独立危险因素。本研究构建的列线图能够可靠地评估极低出生体质量ROP的发生风险,可满足临床上对于整合模型的需求。本研究存在以下不足:(1)变量纳入不全面,未来需要更多层面的指标被引入到列线图中;(2)本研究采用的是回顾性研究,纳入的患儿来源于单中心,期待今后扩大样本量进行更多的临床试验对结论加以验证。