朱秋迪, 李 磊, 张 奔, 刘心韵,2*

(1.贵州师范大学 化学与材料科学学院 贵州省功能材料化学重点实验室,贵州 贵阳 550001; 2.贵州医科大学 药学院,贵州 贵阳 550025)

喹喔啉是一种具有芳香性的苯并吡嗪类杂环化合物,又被称为1,4-二氮萘(图1)。喹喔啉及其衍生物是一类有价值的含氮杂环化合物,也是生物活性天然产物和许多药物的核心结构骨架,在农业化学领域,例如植物激素都有显著的应用[1-4]。该类化合物在抗病毒以及抗菌[5]方面有着显著的效果,同时也是抗精神病药物[6-7]、抗肿瘤药物[8]的重要合成中间体。喹喔啉衍生物还可以应用在电致发光材料[9]、有机半导体材料[10]和染料化工[11-12]等领域。由于喹喔啉衍生物的广泛用途,其合成方法获得广泛研究。喹喔啉最常见的方法是以邻苯二胺和1,2-二羰基化合物为原料在乙醇或醋酸回流中制备[13],所用催化剂可以为非均相碳材料、金属前体、蒙脱土K-10和草酸等[14-18],而微波法和固相催化法可以用于该反应[19]。然而,这些催化体系中还存在收率不高、使用的金属前体昂贵、环境问题以及反应条件苛刻的缺陷,因此需要进一步改进。

图1 喹喔啉的结构

非均相催化剂是发展可持续有机合成方法的重要策略,而载体的选择对催化体系非常重要。壳聚糖是一种含量极为丰富的海洋天然资源衍生物,有多层级微孔结构和优良的生物相容性和生物可降解性,是优良的可降解载体材料。分子碘是一种廉价易得且温和的有机催化剂[20],其性质易于升华且有一定的毒性,容易在反应过程中损耗,较难回收。据文献报道,将碘分子负载于高分子聚合物材料上的新型环保催化剂可以改进以上缺陷[21-22]。因此,以壳聚糖为原料,合成了CS/I2催化剂,并将其应用于喹喔啉及其衍生物的合成中,丰富了可持续生物质材料的应用,有助于催化体系的绿色可持续发展[23-24]。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Avance III 400 MHz型核磁共振仪;IS5型傅里叶变换红外光谱仪;AR1140型电子分析天平;ZF-I型三用紫外分析仪;101型电热鼓风干燥箱;RE-52型旋转蒸发仪;SHB-B95型循环水式多用真空泵;X-6型显微熔点测量仪(温度未校正)。

对硝基苯甲醛、对氯苯甲醛、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、呋喃甲醛、壳聚糖、邻苯二胺、乙醇、四氢呋喃(THF)、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、二甲基亚砜(DMSO)、石油醚(60～90 ℃)、碘、自制二苯基乙二酮类化合物[25]。所用试剂均为化学纯或分析纯。

1.2 壳聚糖负载碘(CS/I2)的制备

CS/I2按照文献[26,30]的方法制备:将0.2 g壳聚糖和0.2 g单质碘一起加入到10.0 mL乙醇中,在60 ℃下搅拌反应24 h。冷却过滤后用乙醇洗涤,少量多次洗至溶液基本无色后,将固体放至80 ℃干燥箱中干燥至恒重,得到紫黑色的CS/I2粉体,置干燥器中保存备用。

催化剂负载量按照下式计算:

1.3 喹喔啉的合成

以二苯基乙二酮和邻苯二胺原料反应为模板,在放有搅拌子的反应瓶中加入二苯基乙二酮(1a)0.3 mmol(0.06 g)和邻苯二胺(2a) 0.3 mmol(0.03 g)。以CS/I2作催化剂(CS/I2∶二苯基乙二酮=1 ∶ 20,m∶m),并加入2.0 mL二氯甲烷,于20 ℃下反应5 min。反应结束后,离心,上清液过滤,旋干得到粗产品,经硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯 ∶石油醚=1 ∶ 50,V∶V)纯化后得到白色针状结晶化合物,收率为99.7%,熔点为125～126 ℃。合成路线如图2所示。

图2 喹喔啉衍生物的合成路线

1.4 催化剂的表征

对壳聚糖负载碘CS/I2以及未负载的壳聚糖CS进行对照表征分析,其扫描电子显微镜(SEM)、 X-射线能量色散谱(EDS)、红外光谱(FT-IR)、 X-射线衍射(XRD)结果如图3～4所示。

图3 CS(a, b)和CS/I2(c, d, e)的SEM照片,CS/I2的EDS谱图(f)

CS和CS/I2的SEM表征结果如图3所示。由图3a～3b可知,纯壳聚糖形貌呈不规则片状,表面相对光滑,有明显的层级孔洞结构。由图3c～3e可知,CS/I2的表面较粗糙,可能是由于碘单质的负载引起的,其表面呈现的层级孔洞结构如图3e所示。CS/I2的层级孔洞结构可以使碘单质的活性位点更易接近,也促进了催化反应过程中溶剂和底物的扩散,有利于电子转移,从而提高反应速率。此外,CS/I2的EDS谱图表明CS/I2负载型催化剂主要含I和O等元素,进一步证明碘单质被成功负载(图3f)。

CS和CS/I2的红外光谱分析结果如图4a所示。从图4a可以看出,壳聚糖负载前后均显示出纯壳聚糖的特征峰,3435 cm-1处的宽峰为—OH的伸缩振动吸收峰,1082 cm-1和1388 cm-1处的吸收带分别对应于C—O—C和C—N基团的伸缩振动[27-28],2918 cm-1处的吸收带属于C—H的伸缩振动吸收[29]。壳聚糖负载单质碘后在1536 cm-1处出现一个弱峰,红外光谱有明显变化,这可能是壳聚糖分子链中的活性基团氨基与碘单质发生相互作用后产生的对称伸缩振动峰。

CS和CS/I2的X-射线衍射分析结果如图4b所示。负载前后催化剂的XRD谱图显示,2θ=20°处有一个宽峰,分别对应于无定型聚合物的衍射特征峰[23]。然而,负载单质碘的壳聚糖衍射峰明显强于纯壳聚糖,说明负载单质碘的壳聚糖的结晶度较好,这可能是其中的壳聚糖发生了异核结晶现象,碘和壳聚糖发生相互作用,此外,也说明碘单质被成功负载在壳聚糖表面。

以二苯基乙二酮、邻苯二胺为原料合成喹喔啉,考察催化剂用量、溶剂、原料物质的量比、反应时间以及温度对产率的影响,从而筛选出最优条件,并重复实验验证该条件,在最优条件下考察该反应的底物适应性。

2.1 溶剂对产率的影响

表1考察了溶剂对喹喔啉产率的影响。由表1可以看出,以二氯甲烷为溶剂时,产率达到最大值99.7%(Table 1, Entry 1)。在弱极性溶剂石油醚中的产率为17.6%(Table 2, Entry 2),而在极性稍强于二氯甲烷的四氢呋喃和乙酸乙酯中的产率分别为56.4%和5.4%(Table 1, Entries 3～4)。此外,在强极性溶剂乙腈和甲醇中的产率分别为97.5%(Table 1, Entry 5)和96.2%(Table 1, Entry 10)。而当以相似极性的乙醇作为溶剂时,产率仅有38.4%(Table 1, Entry 8)。在DMF和DMSO溶剂中的产率分别为5.0%和19.2%(Table 1, Entries 6～7),产率偏低。因此,溶剂对该反应存在很大的影响,较强或较弱的极性溶剂都不利于该反应的进行。而水中由于原料溶解度的原因,产率仅有6.5%(Table 1,Entry 9)。因此,结合溶剂筛选得出二氯甲烷为合成喹喔啉的最佳溶剂。

表1 溶剂对收率的影响a

2.2 反应时间、温度以及原料物质的量之比对产率的影响

在反应温度为30 ℃的条件下,设置原料物质的量之比为1∶1, 2 mL二氯甲烷作溶剂,CS/I2作催化剂,其用量为二苯基乙二酮质量的5%,考察反应时间对喹喔啉产率的影响。由表2可以看出,随着反应时间的增加产率逐渐减少。当反应5 min时,产率最高可达97.4%,因此优选出最佳反应时间为5 min。为了考察反应温度对喹喔啉产率的影响,在改变反应温度的情况下,按照上述条件进行实验。从表2可以看出,当反应温度达到20 ℃时产率最高,而超过20 ℃后,反应产率逐渐下降,说明反应温度的升高对喹喔啉的生成不利,而温度升高会加剧副反应的进行,导致产率下降,因此选择20 ℃为最佳反应温度,同时也进一步验证了合成喹喔啉的反应不能在较高温度下进行。随后在反应温度为20 ℃,反应时间为5 min的条件下,通过改变二苯基乙二酮和邻苯二胺的物质的量之比,进一步考察了原料物质的量比对喹喔啉产率的影响。表2中当二苯基乙二酮与邻苯二胺物质的量的比为1∶1时,产率最高达到99.7%,而当二苯基乙二酮和邻苯二胺过量时都不利于反应的进行。

表2 反应时间、温度以及原料物质的量之比的优化a

2.3 催化剂用量对产率的影响

在反应温度为20 ℃,反应时间为5 min,二氯甲烷2 mL,二苯基乙二酮与邻苯二胺的物质的量比为1∶1的条件下,改变催化剂的加入量,其实验结果如表3所示。由表3可知,随着催化剂加入量的增加,当CS/I2的加入量超过二苯基乙二酮质量的5%时产率呈现下降趋势,说明催化剂的最佳用量为二苯基乙二酮质量的5%。

表3 CS/I2催化剂用量优化a

2.4 催化剂重复使用性对产率的影响

为了考察催化剂的重复使用效果,在上述探索得出的最佳实验条件下进行反应。待第1次反应结束后,离心过滤催化剂,洗涤、干燥后重复使用5次,实验结果如图5所示。催化剂经重复使用5次后,收率变化不大,表现出良好的催化活性和重复使用性。

Cycle

2.5 克级反应

扩大二苯基乙二酮用量为3.0 mmol(0.63 g),邻苯二胺用量也扩大相应比例,用量为3.0 mmol(0.32 g),催化剂用量为二苯基乙二酮质量的50%(0.03 g),乙醇用量为20 mL,经反应后,得到喹喔啉的产率达到97.3%,表明CS/I2在喹喔啉衍生物的合成中是一种优良的催化剂。

2.6 底物适应性探究

在最优条件下,选取不同取代基底物进行反应,合成路线如图6,考察最优条件下催化剂对底物的适应性(表4)。当没有取代基时,二苯基乙二酮与邻苯二胺反应产率可以达到99.7%(3a);当邻苯二胺上有甲基取代时,产率为99.6%(3b),但两者产率相差不大。当2,3-二(4-氯苯基)乙二酮、2,3-二(4-溴苯基)乙二酮和2,3-二(2-呋喃基)乙二酮分别和邻苯二胺参与反应时产率为98.4%(3c), 96.7%(3f)和85.9%(3h),产率依次降低。当邻苯二胺上取代基为供电子基(—CH3)时,产率均高于没有取代基和吸电子基(—NO2)取代时的产率。因此,芳香胺的苯环上无论是连有供电子基还是吸电子基,反应均可顺利进行。但由于硝基的强吸电子基使苯环的电子云密度降低,导致反应产率相对偏低[30-31]。

表4 底物的适应性考察a

图6 目标化合物3a～3j的合成路线

使用廉价易得的生物质资源壳聚糖负载碘单质制备了CS/I2催化剂,对实现绿色可持续化学具有重要意义。测试表明:碘被成功负载,催化合成喹喔啉类衍生物的最佳反应条件为[二苯基乙二酮 ∶邻苯二胺=1 ∶1(n∶n)]、 CS/I2的用量为苯偶酰质量的5%,二氯甲烷作溶剂,反应时间5 min,温度20 ℃,产率最高为99.7%。CS/I2催化喹喔啉类衍生物具有用量少、环保和可回收的优点,显示较好的应用价值。