陈超

上海药品审评核查中心

刘爱

上海药品审评核查中心

张景辰*

上海药品审评核查中心

原料药是药品的活性成分，在预防、诊断、处置、缓解或治疗疾病中发挥药理作用或其他直接效用，或者影响人体的结构和功能，直接决定了药品的质量[1]。我国是世界最大的原料药生产与出口国，据中国化学制药工业协会发布的数据显示，2021 年，我国化学原料药行业营业收入总额达4265 亿元，同比增长8.11%[2]。2021 年10 月，国家发展改革委、工业和信息化部联合发布了《关于推动原料药产业高质量发展实施方案的通知》，旨在加快新形势下原料药产业高质量发展步伐，推动提升医药产业核心竞争力[3]。药品监管部门做好原料药监管工作是保障原料药产业高质量发展的基础和关键。

对于原料药的监管，我国采取国家和省级药品监管部门两级监管模式。国家药监局负责原料药登记平台的建立和信息公示、原料药上市审评审批及重大变更审评审批；省级药品监管部门负责原料药再注册、备案及报告类上市后变更管理[4-5]、恢复生产现场检查、生产许可、GMP 符合性检查[6]等。

1984 年，我国首部《药品管理法》规定了药品的含义，其中就包括化学原料药。自此，我国原料药一直按药品管理，实行审批制并核发批准文号。2017 年11 月，原国家食品药品监督管理总局发布《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》，规定我国原料药采取登记形式，原料药在关联药品制剂注册申请时一并审评审批，不再颁发药品批准文号[7]。2019 年7 月，《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》明确原料药仍属于行政许可事项，并明确了仿制或进口境内已上市药品制剂所用的原料药，原料药登记人登记后可进行单独审评审批[8]。总之，我国原料药采取登记制度，但部分事项按照药品管理，其监管具有独特性，同时也面临着挑战。

1 省级药品监管部门面临的问题与挑战

1.1 原料药上市后变更管理

自新修订《药品管理法》[4]和《药品注册管理办法》[5]实施以来，我国药品上市后变更管理由按变更事项管理的方式转变为全新的基于风险的管理方式。2021 年《药品上市后变更管理办法（试行）》[9]和《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》[10]的陆续发布实施，推动了基于风险的药品上市后变更管理进一步落地，也明确了原料药上市后变更按照药品管理，即重大变更报国家药监局审批、中等变更报省级药品监管部门备案、微小变更在年度报告中报告。

首先，原料药上市后变更及变更的研究验证工作都是以既往注册申报或登记，以及实际生产过程中的研究数据和信息积累为基础。目前，我国原料药登记平台并未对省级药品监管部门开放，省级药品监管部门无法获得原料药注册申报或登记时的研究验证信息，以及原料药上市后发生重大变更的研究验证信息，在评价该品种备案或报告变更对原料药本身及制剂的影响时，缺少相应的技术支持信息。特别是对于实施关联审评审批政策后上市的原料药，省级药品监管部门对其生产工艺、质量标准等信息掌握得不全，在评价原料药变更的影响、确定变更分类等方面面临着较大的挑战。

其次，新修订《药品注册管理办法》实施前，原料药工艺变更属于国家药监局审评审批事项，而按照目前基于风险的变更分类理念，工艺的中等变更备案对于省级药品监管部门而言是全新的监管事项，相关审评经验较少。并且，相较于向国家药监局申报的即为重大变更，省级药品监管部门在审查备案时要判断变更分类是否合适，以防止变更分类不当，而相关企业普遍将变更等级低判的情况使得省级药品监管部门面临的挑战更为突出[11]。

最后，原料药的生产涉及成千上万种化学反应，其工艺较制剂具有更强的特异性。因此，对于原料药生产过程中的变更，结合品种特点评价其对药品质量影响的要求更为突出[12]，相关工作人员在开展研究验证及评估工作时，需要对产品及其生产工艺有着更深的理解，特别是在有机合成反应机制方面，变更评估的难度更大，对专业知识的要求更全面。

1.2 原料药再注册审评审批

自原料药关联审评审批制度实施以来，对原料药不再发放药品批准文号，原料药再注册的具体要求有待明确，各省级药品监管部门的办理流程未得到统一。部分省级药品监管部门不再受理化学原料药的再注册；或采取自愿原则，即对提交申请的予以办理，对没有提交申请的则不强制要求。

2022 年5 月，国家药监局发布的《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》第二十七条提出，原料药批准通知书有效期为5 年，原料药生产企业应当在原料药批准通知书届满前12 个月至6 个月期间申请再注册，境外原料药生产企业应向国家药监局提出申请，境内原料药生产企业应向所在地省级药品监管部门提出申请[13]。

2022 年11 月，国家药监局公开征求《关于化学原料药再注册管理等有关事项的公告（征求意见稿）》意见，在原料药再注册方面提出，已取得药品批准文号的化学原料药，基于原批准文号进行再注册；未取得药品批准文号、已通过审评审批标识为“A”的化学原料药，基于发放的化学原料药批准通知书进行再注册[14]。

从以上两个征求意见稿中都可以看出，国家或将继续对原料药实施再注册管理，省级药品监管部门要做好相应的准备工作，特别是之前不再受理或实施自愿办理的省份，要做好法规制度实施的衔接工作，妥善处理好在此期间停办品种的管理工作。

而根据2020 年4 月国家药监局发布的《境内生产药品再注册申报程序、申报资料基本要求和审查要点（征求意见稿）》，再注册申报资料要求也较之前有了较大变化[15]。虽然该文件尚未正式发布实施，但相信随着《药品管理法实施条例》的修订，药品再注册相关配套文件也将很快出台，省级药品监管部门需要做好相应的准备。

1.3 原料药年度报告管理

2017 年11 月原国家食品药品监督管理总局发布的《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》明确，原料药企业应当按年度提交产品质量管理报告，由药审中心负责[7]。同时，省级药品监管部门也需要督促相关企业完成报告，并将年度报告作为开展监督检查、风险评估、信用监管等工作的参考材料和研判依据。

一方面，部分原料药企业对年度报告的要求不了解，存在未及时提交原料药年度报告或提交的年度报告内容不全面等情况。2021 年7 月，国家药监局药审中心发布《关于及时提交原料药、药用辅料和药包材年度报告的通知》，开放年度报告提交时间，敦促相关企业尽早提交原料药年度报告[16]。

另一方面，部分企业对年度报告中微小变更的判断和分类不当。原料药的微小变更通过年度报告提交，部分企业或出于对新的基于风险的变更分类理念理解不到位，或出于想避免提交补充申请或备案，或出于想减少研究验证工作从而降低成本等原因，存在变更低判的情况。这使得省级药品监管部门在履行再注册、GMP 符合性检查等职责时，面临更大的变更内容审评检查压力。

1.4 原料药恢复生产现场检查

自1984 年我国首部《药品管理法》实施至2017 年《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》发布，我国原料药按药品管理。原国家食品药品监督管理局发布的《关于做好药品再注册审查审批工作的通知》明确，对符合再注册条件但在再注册批件有效期内未生产的，要求申请人恢复生产时提出现场检查申请，经现场检查和产品检验合格后方可上市销售[17]。笔者认为，若我国对原料药依旧实施再注册管理，那么原料药的恢复生产现场检查也将继续。

恢复生产现场检查属于注册核查范畴，核查的重点是确定原料药工艺、执行标准等与注册核准的一致性，以及产品的质量与停产前等同等效。拟恢复生产的原料药多为已长期不生产，部分申请人拟恢复生产时无法提供产品的注册核准工艺，起始物料的来源、工艺及标准，停产前产品杂质谱和关键理化性质等关键信息。这都给省级药品监管部门评价原料药恢复生产前后质量是否等同等效带来困难和挑战。

原料药关联审评审批制度实施后，部分企业对有批准文号的原料药恢复生产是按登记平台状态“A”申请生产许可和GMP 符合性，而不是按《关于做好药品再注册审查审批工作的通知》的要求，在上市前申请恢复生产现场检查。若明确原料药需要再注册，省级药品监管部门应当考虑原料药恢复生产现场检查工作的衔接问题。

2 省级药品监管部门原料药监管建议

2.1 制定原料药监管具体实施政策

制定推进原料药再注册政策落地的配套细则，除了适应新法规要求外，还要考虑国家实施原料药登记制度到明确原料药实施再注册期间的衔接工作，特别是部分原有批准文号的原料药在此期间未进行再注册而超过批件有效期、恢复生产等情况，以及《药品上市后变更管理办法（试行）》中规定的细化变更备案管理具体工作程序和要求的实施政策等。

2.2 形成与国家药品监管部门良好的信息互通

掌握辖区内原料药全生命周期的档案信息，特别是药品上市注册申请、重大变更补充申请相关信息，从而更全面地评估相关企业的变更风险及研究验证工作。首先，建议与国家药品业务应用系统、药品监管数据共享平台、原辅包登记与信息公示平台等进行对接，实现相关信息的互通。其次，建议加强国家与省级药品审评机构的交流讨论，从而在审评要求和审评尺度上保持一致。

2.3 完善变更事中事后监管机制

对企业备案的中等变更和年度报告中汇报的微小变更研究验证内容和实施情况进行监管。药品上市后变更备案不属于行政许可事项，企业在提交备案资料后即完成备案。省级药品监管部门在审查变更备案和完成其他监管工作时，如识别出变更存在的风险，需对其进行有效控制，这就需要加强药品上市后变更的事中事后监管。例如，建立变更备案审查中需要发起现场检查或检验的启动条件和程序，建立对变更备案审查过程中或备案后发现的变更分类不当或变更研究验证不充分等情形的处理及纠正机制，建立变更实施情况监管与药品再注册审评、日常监管检查、GMP符合性检查相结合的工作机制等。

2.4 加强原料药监管队伍建设

由于原料药工艺的特异性较强，审评检查需要结合品种特点的要求更高，专业知识要求也更全面，省级药品监管部门要着重加强原料药审评检查能力建设。

近年来，医药科学技术飞速发展，新的原料药生产制造[18-19]、检验检测技术不断涌现，药品监管人员只有对这些新技术有了充分了解后，才能更加科学和全面地对相关原料药进行审评和检查，从而激发企业运用新技术提高药品质量的热情，进而更好保障药品的安全、有效和质量可控。这就需要加强对药品监管人员进行新技术、新标准、新方法的培训力度。

同时，我国原料药相关法律法规正不断完善，且在可以预见的将来还将继续发展。对监管人员相关法律法规培训到位，有利于其在相关工作中更好地落实制度要求。

2.5 加强监管国际交流

2017 年6 月，我国国家药品监管部门加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）。2021 年，国家药监局成功连任ICH 管理委员会成员。未来，我国对于原料药的上市后变更监管也将按照ICH Q12 进行[20]。目前，省级药品监管部门以上市后监管为主要工作内容，可通过加强国际交流、汲取国际先进的监管理念、对标国际先进的变更审评标准等，更好地执行相关标准要求。同时，省级药品监管部门对标国际先进的上市后变更管理理念，有利于促进行政区域内已参与国际市场竞争的企业在发生变更时能够更快地推进和实施相关理念，进而推进国内原料药企业的全球化发展。

2.6 建立疑难问题综合评议机制

尽管我国药品监管部门以及美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）都发布了关于原料药上市后变更的法律法规、指南文件和指导原则，但由于原料药种类繁多，生产工艺特异性较强，变更情形具有多样性，相关指导原则难以涵盖所有的变更情形，而现实中时常会出现多种变更情形同时发生的情况，且很可能存在叠加效应，相应的变更等级判断和研究验证评估的难度就更大了。因此，变更的风险评估是否充分、研究验证是否到位、变更级别是否合适，一直是许多国家和地区药品监管部门和行业共同面临的难题。综合评议机制是通过组织相关部门及行业专家对相关科学问题进行深入探讨，对变更可能存在的风险进行充分识别，进而对变更可能影响产品质量的程度进行科学评价，以及对上述分析中提到的存在问题的恢复生产品种的综合评价。这就需要省级药品监管部门建立多部门协作协商的工作机制、设置相应的专家咨询工作程序和启动条件，以及筛选各相关领域专家并建立专家库等。

2.7 多措并举促进持有人落实主体责任

首先，严格开展原料药监管工作，形成安全红线。省级药品监管部门应结合事中事后监管机制，对发现的违法违规变更行为进行严厉查处；对于审评检查中发现的变更GMP 执行不到位的问题，应严格要求企业整改，针对存在风险隐患的企业采取与之相适应的风险防控措施，如警告、约谈，甚至停产整顿等，从而使企业牢固树立起原料药质量安全的红线意识。

其次，加强对原料药生产企业的宣贯指导。省级药品监管部门可以通过参与或组织相关培训、开展座谈交流等多种方式，向持有人宣贯原料药相关法律法规要求，使其充分理解自身主体责任。

最后，推动行业共识，促进行业自律。对于相关变更指导原则中未列举的，而在同类产品或类似品种中又经常发生的变更情形，省级药品监管部门可以牵头推动行业或相关企业共同探讨和研究，形成如何开展风险评估及开展哪些研究验证的行业基本共识，或制定相关行业标准或地方标准，从而引导企业规范开展变更管理工作，提高行业自律意识。

3 结语

当前，我国原料药产业在全球医药产业链中占据着重要位置。而受全球经济形势严峻以及新冠疫情下全球原料药供应链危机的影响，欧美等国家和地区开始提出原料药制造回归概念[21-22]，我国原料药在国际市场或将面临更加激烈的竞争。

省级药品监管部门作为原料药上市后监管的主体之一，在相关监管工作中贯彻和落实好原料药相关法律法规要求，探索适应行政区域内原料药产业特点的具体实施政策，是履行好省级药品监管部门工作职责的要求，同时也是以科学监管促进原料药产业健康高质量发展的需求，有利于为我国原料药企业更好地参与国际竞争提供助力，从而达到守牢药品安全底线、保障药品质量持续提升、满足人民对美好生活需要的目的[23]。