王玲燕 金剑英 谢静静 郭群依

肿瘤治疗相关血小板减少症（cancer therapy-re- lated thrombopenia，CTRT）是恶性肿瘤临床综合治疗中常见的不良反应，它由化疗所致血小板减少症的概念拓展而来，主要因放化疗、靶向分子治疗等抗肿瘤治疗手段对患者骨髓巨核细胞的抑制作用所引起[1-2]。据报道，CTRT 的发病率与肿瘤类型、抗肿瘤治疗方式以及是否进行联合肿瘤治疗等因素密切相关[3-5]。反复或持续的CTRT 会导致患者无法按时按量完成抗肿瘤治疗，降低治疗强度和延长治疗时间，导致治疗推迟甚至中止，从而增加感染风险和治疗负担，严重者还会出现内脏出血，不利于患者的预后和长期生存[6-7]。促血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonists，TPO-RA）是最新的促血小板生长因子药物，能通过模拟内源血小板生成素（thrombopoietin，TPO）刺激骨髓巨核细胞以及祖细胞增殖分化从而促进血小板生成，已成为治疗血小板减少症状的新选择[8]。阿伐曲泊帕作为第二代TPO-RA，已被批准用于治疗多种病因引起的血小板减少症，包括围术期血小板减少症[9]、免疫性血小板减少症（imumune thrombocytopenia，ITP）[10]、慢性肝病（chronic liver disease，CLD）相关血小板减少症[11]及重型再生障碍性贫血[12]等。目前国内关于使用阿伐曲泊帕治疗CTRT 的报道较少见。本研究对近年来浙江省台州医院使用阿伐曲泊帕治疗CTRT 的疗效及不良反应进行总结，为临床相关领域应用提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2020 年11 月至2022 年5 月浙江省台州医院收治的38 例CTRT 患者。 CTRT 的诊断标准参照CTRT 的临床管理专家共识（2021 版）[13]。纳入标准：（1）临床确诊为实体恶性肿瘤且正在接受放化疗或靶向分子治疗等抗肿瘤治疗；（2）肿瘤治疗后发生≥2 级血小板减少症（PLT＜75×109/L）；（3）经重组人白细胞介素11（recombinant human IL-11，rhIL-11）、重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）单药或者联合治疗无效、或不良反应不耐受；（4）有完整的服药后PLT 的记录。排除标准：（1）合并严重肝肾功能障碍、免疫系统疾病；（2）其他病因（如感染、CLD、凝血障碍等）引起的血小板减少和出血性疾病；（3）恶性肿瘤骨髓侵犯；（4）严重感染。纳入的38 例CTRT 患者中，男22 例（57.9%），女16 例（42.1%），年龄（61.34±1.94）岁；肿瘤分期为Ⅳ期31 例（81.6%）；接受化疗周期数≥5 次26 例（68.4%）；基线PLT 为（37.84±2.85）×109/L，其中基线PLT＜25×109/L（Ⅳ级血小板减少症）11 例（29.0%）。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：K20230666）。所有患者或家属均知情同意。

1.2 治疗方案 所有患者在治疗后PLT＜75×109/L时给予阿伐曲泊帕（日本Kawashima Plant Eisai 公司，规格：20 mg/片，批号：85038）口服治疗。起始及维持剂量均为2 片/次，1 次/d。连续2 d PLT 正常（≥100×109/L）或较基线计数（治疗前）PLT 升高≥50×109/L 即为达到停药指证，可停止用药。

1.3 疗效评估 （1）分别记录患者使用阿伐曲泊帕治疗前后PLT。参照CTRT 的临床管理专家共识（2021版）[13]，将治疗后PLT 恢复正常（≥100×109/L）或较治疗前≥50×109/L 定义为有效，计算有效率；比较不同特征患者阿伐曲泊帕升血小板有效率。（2）阿伐曲泊帕治疗（5±2）d、（10±2）d、停药时的升血小板有效率；（3）阿伐曲泊帕治疗期间未发生出血事件患者的比例；（4）阿伐曲泊帕治疗期间未接受血小板输注患者的比例。

1.4 不良反应评估 用药期间监测患者是否出现头痛、疲劳、鼻出血、上呼吸道感染、关节痛、牙龈出血、瘀点、鼻咽炎、血栓形成等不良反应。

1.5 统计学处理 采用SPSS 19.0 统计软件。正态分布的计量资料以表示，非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示。计数资料以例（%）表示，组间比较采用Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效 使用阿伐曲泊帕治疗CTRT达到治疗有效的时间为7（2，12）d，停药时PLT为（127.34±0.45）×109/L。治疗（5±2）d、（10±2）d、停药时的升血小板有效率分别为44.7%（17/38）、86.8%（33/38）和89.5%（34/38），说明升血小板有效率随着治疗时间延长而升高。

2.2 不同临床特征的CTRT 患者接受阿伐曲泊帕治疗的升血小板有效率比较 根据升血小板是否有效将患者分为有效组（34 例）和无效组（4 例），比较两组不同临床特征CTRT 患者临床资料，结果发现不同性别、治疗方式、治疗时长以及肿瘤分期的CTRT 患者阿伐曲泊帕治疗后升血小板有效率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。此外，所有接受阿伐曲泊帕治疗的CTRT 患者均未出现出血事件；治疗期间接受血小板输注11 例（29.0%）。

2.3 不良反应 所有患者使用阿伐曲泊帕治疗期间均未出现明显不良反应。

3 讨论

CTRT 的治疗措施主要包括输注血小板和给予促血小板生长因子[14]，如rhIL-11、rhTPO、TPO-RA 等[15]。研究表明，使用rhTPO 和rhIL-11 治疗能明显减轻手术、免疫性、感染、凝血障碍、再生障碍性贫血等各种病因引起的PLT 下降程度，有效治疗血小板减少症[16-17]。然而，临床应用rhIL-11 不良反应大。据报道，15%的患者在使用rhIL-11后可能发生房扑、房颤、房性心率失常等心血管不良反应事件[18]。rhTPO 在人体内作用时间短，且与内源性TPO 可能发生交叉反应，产生中和抗体，升高耐药风险[19]。同时，临床使用rhTPO 和rhIL-11 治疗需皮下注射给药，给药途径不够便捷，长期用药依从性差[20]。阿伐曲泊帕是一种新型小分子TPO-RA，口服方便，不受饮食限制，无显著肝毒性。它可作用于造血干细胞上的血小板生成素受体，通过激活Janus 激酶（Janus-activated kinase，JAK）-转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）和类固醇受体辅助活化因子同源区2 结构域蛋白（steroid receptor coactivator homology domain 2 containing protein，Shc）-大鼠肉瘤（rat sarcoma，Ras）-丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serine/threonine protein kinase，Raf）-细胞外信号调节蛋白激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）等信号级联反应刺激巨核细胞增殖分化等代谢活动增加，最终促进血小板生成[21]。且阿伐曲泊帕与内源性TPO 结合位点不同，因此具有潜在累加升血小板效应[22]。

当前，阿伐曲泊帕被批准用于ITP 及CLD 相关血小板减少症的治疗[23-24]，但其在实体肿瘤CTRT 中的应用尚未纳入指南共识。目前阿伐曲泊帕治疗CTRT 的相关研究较少见，李红梅等[25]探索了阿伐曲泊帕治疗肿瘤化疗所致血小板减少症（chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）的疗效和安全性后发现，全国20 家医院的101 例CIT 患者接受阿伐曲泊帕后升血小板有效率达87.1%，整个化疗周期内仅有少部分患者接受血小板输注，仅1 例发生出血事件。提示阿伐曲泊帕治疗CIT 疗效较好，安全性高。Gabrail 等[26]研究发现，阿伐曲泊帕可有效治疗多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂尼拉帕利引起的血小板减少症，使患者得以继续靶向治疗，延缓肿瘤进展。本研究纳入38例CTRT患者既往均接受过rhIL-11、rhTPO 单药或联合治疗，因疗效欠佳或不良反应不耐受而停用，使用阿伐曲泊帕治疗后，89.5%的患者获得确切疗效，PLT 明显升高，使他们获得再次肿瘤治疗的机会。此外，本研究还发现，不同性别、治疗方式、治疗周期数以及肿瘤分期的CTRT 患者接受阿伐曲泊帕治疗后升血小板有效率的比较均差异无统计学意义（均P＞0.05），提示使用阿伐曲泊帕治疗CTRT 稳定性好，适用范围广。但本研究样本量小，需开展大样本、多中心的随机对照研究以进一步确证。

已有相关文献报道，阿伐曲泊帕常见不良反应包括头痛、疲劳、鼻出血、上呼吸道感染、关节痛、牙龈出血、瘀点、鼻咽炎等，其中血栓形成、血小板减少较少见，偶见急性心肌梗死、弥散性血管内凝血、肺栓塞等严重不良反应[27]。另外，长期使用TPO-RA 与骨髓内网状纤维/纤维化的发展有关，但具体机制尚不明确。本研究纳入患者均未出现上述不良反应，表明药物耐受性良好，但也可能是患者使用药物时间尚短，尚未观察到相关不良反应的发生，后续需延长观察时间加以明确。

综上所述，阿伐曲泊帕可有效提升PLT，对CTRT有一定的疗效，且口服方便、耐受性良好，可作为临床医生治疗CTRT 的一种选择，尤其是对rhIL-11、rhTPO疗效欠佳或不良反应不耐受的患者。但本研究样本量少，需进一步扩大样本量。