楚瑞阁 郑 舞 梅丽俊 钟美林 徐 婷

（1.江西中医药大学附属医院肿瘤科，江西 南昌 330006；2.江西省肿瘤医院中西医结合科，江西 南昌 330029；3.广东省龙川县中医院内一科，广东 龙川 517300）

手足综合征（Hand-foot syndrome，HFS）也被称为掌足红肿、掌跖红斑。是化疗后比较常见的皮肤毒性反应之一，发病率为6%～64%，多于初次治疗后2～4 周出现［1］。目前，发病机制尚不明确，临床主要症状为局部麻木不适，手足皮肤瘙痒，手掌、指或趾尖和足底充血红肿，随着病程的延长，可发展为糜烂、溃疡，脱屑等，并伴随着严重的疼痛，严重者还会引发感染、致残，严重影响患者的生存质量，降低用药依从性。患者一旦发病，尚无特效药可以治疗，通常处理方式就是中断、延迟治疗或降低治疗的剂量强度，以及予以相应的对症处理，但与此同时，也会影响肿瘤的治疗效果。现代医学对HFS 的防治虽有一定的手段，但是，效果不够理想，相比之下，中西医结合防治HFS 进展显著。本研究对20例阿帕替尼所致HFS患者进行中医证候分布规律研究，以期为中医药干预HFS患者提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取江西中医药大学附属医院肿瘤科2019 年1 月—2021 年4 月住院和门诊收治的行阿帕替尼治疗的恶性肿瘤患者20例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准（1）经病理学诊断明确的恶性肿瘤；（2）HFS：根据手足皮肤临床表现或结合病理诊断。

1.2.2 中医辨证标准按照国家市场监督管理总局、国家标准化管理委员会《中医临床诊疗术语第2 部分：证候》［2］对研究中辨证分型的证名进行规范，在证的提取过程中，对于有歧义之处，由研究者和2 位副高以上职称的指导老师讨论处理，以免频次减少或缺失。

1.3 入选标准

1.3.1 纳入标准（1）正在进行阿帕替尼治疗者；（2）心、肝、肾功能无严重障碍，无明显用药禁忌证者；（3）年龄18～80 岁；（4）预计生存期3 个月以上者；（5）近3 个月无异烟肼、氯霉素等神经毒性药物治疗史者；（6）患者签署阿帕替尼知情同意书，并接受HFS 预防宣传教育。

1.3.2 排除标准（1）阿帕替尼治疗前已经存在手足皮肤病变者；（2）有药物接触过敏史者；（3）既往有神经系统病变出现手足麻木、感觉迟钝等，或恶性肿瘤已合并脑、脊髓或肢体转移者；（4）有心脏、肾脏、肝脏等重大疾病者。

1.3.3 脱落标准（1）实验中自愿退出者；（2）因依从性差、经济等原因在40 d 内停用阿帕替尼者；（3）失访者；（4）资料收集不齐全、无法判定是否有不良反应者。

1.4 研究方法本研究采用Kaplan-Meier 单因素法、Cox 多因素回归分析方法，研究影响阿帕替尼所致HFS临床疗效的独立性相关因素。分别观察治疗1～10 d、11～20 d、21～30 d、31～40 d患者发生HFS的情况，讨论中医辨证综合治疗防治HFS 的临床效果，探究阿帕替尼所致HFS的独立预后因素与最佳中医防治方案。

制定统一的患者信息观察表，详细记录每例入组患者治疗前后的中医临床症状、舌象、脉象等信息，将所得的数据输入计算机，运用SPSS 软件采取K-均值聚类法进行聚类分析。每类患者的主要证候表现参照相关辨证标准进行辨证分型，总结HFS 中医证候分布特点，分析阿帕替尼所致HFS 的中医辨证规律，为研究HFS 中医证候的规范化与客观化提供客观依据。

1.5 治疗方法结合患者的HFS分级给予有效的对症护理干预，并给予维生素B6（杭州民生药业有限公司，国药准字H33022505）、中药浸泡手足、阿帕替尼减量等措施。治疗持续40 d。

1.6 观察指标患者的病情分级情况、中医临床症状及中医证候分布。HFS 分级标准［3］：（1）I 级：最低程度的皮肤变化或皮炎，如：红斑、水肿或过度角化，无疼痛；（2）II级：皮肤变化有脱皮，大水疱、出血、水肿、过度角化伴疼痛，日常生活能力受限；（3）III 级：出现严重皮肤变化：脱皮、大水疱、出血、水肿或过度角化，伴随疼痛，自理能力受限。

1.7 统计学方法采用SPSS 22.0 软件进行证候的统计分析，对中医证候及证型分布进行频数、频率等描述性分析。

2 结果

全部患者的HFS 症状均有不同程度的缓解。20 例阿帕替尼所致HFS 患者病情分级情况、中医临床症状及中医证候分布，见表1～表3。

表1 20例阿帕替尼所致HFS患者病情分级情况 （例）

表2 20例阿帕替尼所致HFS患者中医临床症状分布

表3 20例阿帕替尼所致HFS患者证型分布

3 讨论

阿帕替尼作为新一代的抗血管内皮生长因子（VEGF）靶向药，其主要作用机制为抵抗肿瘤血管的生成，减少肿瘤部位的血流供应，使血管正常化。阿帕替尼在晚期胃癌、小细胞肺癌及乳腺癌的治疗中，显示出了令人满意的结果，改善了患者的生存质量［4］。它既可单药治疗肿瘤，又可联合其他治疗手段，为晚期肿瘤治疗提供了更多的选择。但任何药物的使用都是一把双刃剑，阿帕替尼治疗后所引起的HFS，给患者带来了不适、影响了患者生活质量，有学者［5，6］推断其机制可能与阿帕替尼阻断VEGF、血管内皮生长因子受体（VEGFR）通路损害了真皮的血管及其修复过程，导致过量的药物残留在皮肤组织中发生毒性反应有关，也可能与手足部位腺体丰富，药物通过汗腺分泌导致局部组织损伤有关。

HFS 属于中医学“痹证”的范畴，病机是药毒之邪从口而入，由口入胃，损伤脾胃，脾胃虚弱，伤及正气，气为血之帅，气虚难以推动血行，致使脉络瘀阻而成痹证。但鉴于中医学中并无HFS 的论述，此病病机较为复杂，各家观点不尽相同。周春姣等［7］认为HFS 为血热受风，入里化热损伤营阴，营伤血瘀，血不荣络，经脉不通，血瘀则不可行气，阳气不能温养四肢，故手足麻木疼痛。郭婷等［8］认为HFS 属痹证，病因病机为癌毒之邪入侵致瘀血凝滞、湿热郁结、络脉瘀阻，治疗当以祛湿活血通络为法，选方复方黄柏液，具有清热解毒、消肿祛腐、活血通络的作用。综上，各家学说各有侧重点，然病机大致相同，为本虚标实、虚实夹杂。

HFS 中医辨证分型尚无统一标准，毛一鸣等［9］将HFS 分为气虚血瘀、阴虚内热、湿热内蕴、血虚生风、寒湿瘀滞等多种证型。我们根据所选对象的临床表现以及舌脉等体征，认为HFS 应分为实证与虚证，实证包含血虚风燥、热毒蕴肤，虚证包含气血亏虚、气阴两伤。本研究发现阿帕替尼所致HFS 患者，以气阴两伤、热毒蕴肤为主，同时，也能观察到气血亏虚、血虚风燥的患者。由于患者本身存在肿瘤这一恶疾，病机本就复杂，再加上口服药毒之邪，损伤脾胃，后天生化乏源，水谷精微不得濡养五脏六腑、四肢百骸，肿瘤患者正气匮乏，水谷精微又不得充足的补给，正气不能与邪气抗争，气血津液不得通，“气行则血行，气滞则血瘀”。杨爱等［10］分析HFS 为气血亏虚，营卫失和，血行滞涩，四肢不得荣养，故以加味黄芪桂枝五物汤为治疗方案，加当归、海风藤，加强其补血活血通络之效。治疗根据“急则治其标，缓则治其本”的原则，恢复脾胃之气显得尤为重要，脾胃之气恢复则正气化生有源，兼以养血益气、化痰祛瘀。对于血虚风燥的患者，可遵循“治风先治血，血行风自灭”的准则，也可先安未受邪之地，及时预防其他并发症的出现。在治疗HFS 的同时，也不要忽视对于肿瘤的治疗。与此同时，在一项Meta 分析［11］中显示，在抗肿瘤药物所致HFS 的治疗中，应用中医外治法可有效减轻疼痛及改善患者生活质量，且效果均优于西医常规治疗。

本研究通过对HFS 患者证候学资料统计，并进一步分析中医证候及分布规律，较为客观地反映了HFS 的证候分布类型以及不同证候要素类型的分布特征。目前国内对于HFS 的研究历史较短，对其发病机制尚不明确，研究较少，因个人体质差异对于观察治疗效果局限性大，故对于此病的系统总结性研究较少。在后期，仍需不断完善相关理论，并在此基础上，进一步开展相关临床研究，扩大研究样本，并通过多中心多地域协作研究验证，以提高辨证准确性及规范性，以期获得更加全面、规范的临床数据，为日后此病的诊疗提供更加科学的方案。