徐希 李向阳 张波 向远刚 阳攀 张振声 许传亮

1海军军医大学第一附属医院泌尿外科，上海 200433；231635部队保障部，桂林 510004

静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是一种严重的健康问题，全世界每年1/1 000的成人受到影响［1］。癌症患者VTE的风险比正常人高7倍，其中转移性肿瘤和接受化疗的患者VTE的发生风险最高［2］。膀胱癌是发生VTE的高危癌症，膀胱癌患者VTE风险增加的原因可能是膀胱癌的凝血生化改变、手术时间长、术中淋巴结切除范围广等［3］。本综述系统性收集所有相关资料，梳理各类膀胱癌患者发生VTE的相关机制，评估膀胱癌患者手术、化疗方案与VTE的相关性，为防治VTE提供更好的决策。

发病机制

1.局限性膀胱癌

Robinson等［4］研究证实局灶性膀胱癌细胞与凝血系统之间存在一种交互作用，包括促进血小板活化、血浆凝血启动、内皮细胞粘附和衍生出各种癌细胞因子导致血液高凝，使膀胱癌患者发生VTE的风险增加。John等［5］通过体外微流控试验发现，由膀胱癌细胞产生的血管内皮生长因子A（VEGF-A）是高促凝剂，促进血管内皮细胞释放血管性血友病因子（vWF），引起血小板聚集。在膀胱癌患者的组织切片中发现了vWF介导的血管闭塞。该试验进一步表明，调节VEGF-A的酶表达水平升高与膀胱癌患者的存活率下降显著相关。因此，如果采取措施抑制VEGF-A介导的vWF释放，可能会减少膀胱癌患者肿瘤相关高凝状态的发生率。

2.转移性膀胱癌

Ramos等［6］发现VTE在局灶性膀胱癌中的发生率为7.6%，而转移性膀胱癌的发生率为8.2%。在侵袭性、较大和多灶性肿瘤的膀胱癌患者中，血清检测到高水平的平足蛋白（PDPN）［7］。Herzog等［8］发现缺乏PDPN表达促进出血，提示其生理作用为止血。Takagi等［9］通过动物实验发现膀胱癌细胞中过表达PDPN可促进小鼠发生癌细胞肺转移。一般来说，转移性疾病患者肿瘤体积较大，可能导致释放更多的促血栓细胞因子，导致血管机械受压和凝血系统机能状态下降［10］。非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者的5年生存率＞90%，而肌层浸润性膀胱癌（MIBC）或播散性膀胱癌患者的生存率则明显降低。转移性癌症患者的VTE风险较高，这与增加的肿瘤细胞播散明显相关［11］。此外，在转移性膀胱癌患者中检测到明显异常的血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平，提示止血相关因子早期激活［12］。这些结果说明凝血功能障碍、肿瘤细胞全身扩散和VTE之间存在相关性。

术前评估

膀胱癌患者根据肿瘤浸润深度和全身情况，手术方式可选择经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）和根治性全膀胱切除术（RC）。两者均具有一定的创伤性，受到疼痛和焦虑的影响，患者可能发生VTE、房颤等心血管方面的并发症，对患者预后产生不良后果［13］。Wang等［14］研究发现非O型血与O型血相比，与RC术后VTE风险增加独立相关，患者应得到相应知情，并可能需要增加术前预防措施。与未接受RC的MIBC患者相比，RC可使VTE风险增加2.1倍［15］。与其他手术治疗的恶性肿瘤（如乳腺癌、肺癌和结肠直肠癌）相比，这是独特的，一般而言手术切除肿瘤后，VTE的风险显著降低［16］。这说明VTE可能是侵袭性肿瘤疾病进展一个生物学标志，可以预期随着时间的推移，VTE组会出现更多的死亡。患者可能死于VTE抗凝治疗、VTE本身或VTE复发的并发症。Khorana评分系统（一种VTE风险分层模型）考虑了尿路上皮恶性肿瘤的VTE高风险，癌症相关血栓形成的一些危险因素包括活动障碍、侵袭性肿瘤生物学、手术和全身化疗［11，17］。这种评分系统有利于预测膀胱癌患者的VTE发生概率，对手术风险的评估、手术方式的选择十分重要。

围手术期监测

RC是治疗侵袭性和难治性膀胱癌的金标准，但伴随而来的是显著的并发症，围手术期30 d内的病死率高达5.2%［10］。膀胱癌患者的身体健康状况、手术复杂性以及可能的全身环境的一些生化变化都是导致术后并发症的原因。微创RC患者的VTE发生率在统计学上高于开放RC患者，这可能是由于微创技术通常持续气腹时间较长所致。较高的体质量指数、慢性阻塞性肺疾病和非器官受限疾病与VTE显著相关［18］。在Pariser等［19］进行的单机构回顾性研究中，对RC队列实施了围手术期的VTE预防计划，包括术前、住院期间和出院后28 d内规律性使用低分子肝素，这种干预使VTE发生率从12%下降到5%。一项系统性研究表明在美国与其他国家研究报道的膀胱癌患者VTE发生率有很大的不同，其原因归结于：（1）西方饮食、肥胖人群或一些未知的环境因素；（2）淋巴结切除可能更广泛、手术时间更长或给予较少的围手术期VTE预防等手术程序上的不同；（3）可能存在报道偏差［20］。Gao等［21］认为肌少症是接受RC治疗膀胱癌患者发生VTE的独立预测因子，他们发现肌少症组（术前CT测量的第三腰椎骨骼肌指数来定义）术后30 d内VTE发生率比非肌少症组明显增多。因此，围手术期VTE监测要尽可能详细，考虑各种危险因素存在的可能性。

术后随访

癌症术后1/3的VTE发生在出院后，出院后抗凝可能是减少癌症术后VTE的一个关键因素［22］。在RC患者中，出院后发生VTE事件的比例甚至更高，为48%～58%［23］。Schomburg等［24］进行了一项回顾性研究，接受RC的患者中试验组79例接受术后30 d的肝素治疗，对照组51例出院后不接受药物预防治疗。试验组术后90 d深静脉血栓发生率（5.1%）显著低于对照组（17.6%），相对风险降低71.3%。说明术后延长肝素使用时间可显著降低VTE发生率。Dall等［25］对878名泌尿肿瘤学专家进行了调查，80%的受访者对RC术后患者采取了预防VTE措施。在选择肝素患者中，96%使用了依诺肝素，只有3名受访者开具口服药物处方，如利伐沙班或华法林。其中自我注射和经济障碍导致患者抗凝治疗依从性差，而术后使用口服抗凝剂将更有利于规律治疗。在外科领域，有越来越多的证据支持在高危患者人群中使用出院后预防措施。因此，许多组织，包括美国胸科医师学会和美国临床肿瘤学会发布了指南声明，建议所有VTE高风险患者接受出院后随访和药物预防［26-27］。

辅助化疗

除手术外，细胞毒性药物的化疗也能增加VTE发生率。化疗使血栓风险增加了2～6倍，而特定的化疗药物，如铂类药物与较高的VTE率相关［28］。一项对7 768例癌症患者的研究显示在新辅助化疗期间，VTE发生率为7%，VTE表现为肺栓塞的病例占22%，膀胱癌（10.6%）和食管癌（8.4%）患者VTE发生率最高，接受新辅助治疗的癌症患者VTE发生率比未接受化疗的患者要高［29］。MIBC患者行RC后仍有近50%的患者进展为转移性膀胱癌，研究表明膀胱癌对以顺铂为基础的联合化疗有很好的反应率，但这种化疗方案发生VTE的风险显著增加［30］。新辅助化疗可通过直接损伤内皮细胞、降低血液抗凝剂水平、增加组织因子活性等方式增加VTE发生的风险［31］。与单独使用吉西他滨治疗膀胱癌的研究相比，吉西他滨联合铂类药物明显增加血栓和血管损伤的不良反应［32］。在接受辅助化疗的癌症患者中，约有一半的VTE是在出院后偶然发现的［33］。因此，在膀胱癌患者化疗期间加强VTE的监测有助于疾病预后。

小结

综上所述，一个全面的膀胱癌患者VTE预防计划包括术前使用低分子肝素、早期下床活动、住院患者药物和机械预防、出院后口服抗凝剂，将明显降低膀胱癌患者VTE事件发生率，减少围手术期出血事件或30 d再入院率。局限性膀胱癌患者的VTE也需要注意，总发生率与转移性疾病患者的数据没有显著差异。围手术期被认为是VTE的高风险，应向患者强调遵守血栓预防及护理的必要性［34］。接受新辅助治疗的膀胱癌患者VTE风险也是不可忽视的。泌尿外科联合心血管科这种多学科的方法来管理这一临床挑战仍然是主流的治疗方案，未来有必要进行大规模的前瞻性研究，以阐明膀胱癌患者VTE的实际负担以及在防治VTE的潜在有效性和安全性。

作者贡献声明徐希：文献检索和书写；李向阳、张波、向远刚、阳攀：校订；张振声：整体论文设计；许传亮：审核修改