曲 艺 杨春雪 刘亚欣

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是一种睡眠相关的呼吸障碍,目前已被证明与高血压、肺动脉高压、脑卒中等多种心脑血管疾病密切相关[1,2]。17%～24%的中年女性和34%～50%的男性罹患该病,其特征为睡眠期间反复发作的呼吸暂停及间歇性低氧血症、高碳酸血症及夜间觉醒[3]。目前认为,各种原因导致的上气道反复塌陷是该病主要的病理生理学机制,而慢性间歇性缺氧则是造成患者交感神经过度活跃、内皮功能障碍、炎性反应、氧化应激以及凝血功能异常的原因之一[4]。

肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是一类由于体循环中栓子脱落栓塞肺动脉及其分支从而危及患者生命的严重疾病,血液高凝状态、内皮损伤和静脉血液淤滞是血栓形成的重要因素[5]。预防血栓形成与脱落对于防治PE具有重要意义,因此,识别并纠正血栓形成的危险因素对于PE的防治起到决定性作用。

越来越多的研究发现,OSAS患者存在更高的血栓风险,并可导致更严重的肺栓塞事件发生;而积极治疗OSAS则能够有效改善PE患者的预后[6～9]。还有研究表明,OSAS可通过影响凝血纤维蛋白酶溶解系统及血小板功能、造成血管内皮损伤及血液淤滞等方面促进血栓的形成,而应用持续气道正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)在改善OSAS患者夜间低通气情况的同时,能够显著降低心血管事件的发生[10,11]。因此,探明OSAS在PE发病机制中的地位,了解CPAP治疗对于OSAS患者在PE防治方面的获益具有重要意义。本文将对OSAS在PE病理学机制方面的研究进展与CPAP治疗的相关研究进行总结。

一、OSAS与PE的相关性

Arnulf等[12]于2002年研究报道了有关OSAS与PE的相关性。研究发现,72例PE患者中有63%的患者同时合并有中重度OSAS。随后更多研究证明,PE患者中合并OSAS的比例远高于非PE组,而且呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index,AHI)也较非PE组更高[13]。2021年Le Mao等[14]在一项纳入了4153例PE患者的临床研究中发现,合并OSAS的PE患者死亡风险显著高于非OSAS组(OR=3.0,95% CI：1.3～6.8,P=0.01),但与30天后静脉血栓栓塞复发及出血风险无显著相关性。

此外还有研究发现,OSAS患者发生静脉血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism,VTE)的风险亦显著高于非OSAS人群;而随着AHI的升高,患者罹患PE的比例逐渐升高,住院期间的死亡风险也随之增高[15]。Chou等[16]在一项研究中纳入10185例受试者,并根据有无OSAS分为OSAS组(n=5680)与非OSAS组(n=4505),平均随访时间3.56年。研究发现,0.53%的OSAS组患者与0.22%的非OSAS组患者在随访期间出现了VTE,且OSAS组患者深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)的发生率较对照组增加了3.113倍(95% CI：1.516～6.390,P<0.01)。该研究还发现,在需要持续气道正压通气治疗的OSAS患者中,VTE的风险更高(OR=9.575,95% CI：3.181～28.818,P<0.01),提示OSAS可能是VTE的独立危险因素。

二、OSAS对血栓形成的影响

1.血液高凝状态：血液的高凝状态是血栓形成的重要因素之一,而OSAS患者间歇性低氧可导致血液中凝血因子增加、纤维蛋白酶溶解功能紊乱、血小板功能异常并进一步促进血栓事件的发生,增加患者PE的风险。许多研究发现,OSAS患者血液中的凝血因子Ⅶa、Ⅷ、Ⅻa、凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complex,TAT)和血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)水平升高,凝血酶、纤维蛋白原等活性也显著增加[17]。研究发现,间歇性缺氧可通过激活核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)通路及缺氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)激活机体炎性反应,导致组织因子(tissue factor,TF)、纤维蛋白酶溶解酶原激活剂抑制剂(plasminogen activator inhibitor,PAI)-1及凝血因子Ⅷ水平的上调[18]。

间歇性低氧还可影响血小板形态与功能,增加血小板活性,并使平均血小板体积(mean platelet volume,MPV)和血小板分布宽度(platelet distribution width,PDW)增高。研究表明,MPV的升高与血栓栓塞事件存在相关性。MPV升高可使血小板失去其原有的盘状形状,增加片状伪足和丝状伪足的表面积,从而增加血小板聚集。目前许多研究在OSAS患者中均观察到了MPV的显著升高,并发现其与AHI、最低氧饱和度、觉醒次数等因素呈正相关[19]。血小板衍生膜微粒(platelet-derived microparticles,PMP)是血小板激活后产生的微小囊泡颗粒,其数量随着血小板活化而增加。PMP可参与细胞间的通讯及止血过程,其促凝作用被认为大约是活化血小板的50～100倍。研究发现,即使在症状较轻的OSAS患者中,PMP 的水平也会显著升高;而在重度OSAS病例中,PMP的水平与AHI具有相关性(r=0.39,P<0.05),且CPAP治疗则能够降低PMP的水平[20]。

2.内皮损伤：血管内皮是维持凝血与抗凝平衡的重要组织,内皮功能受损可能为OSAS患者PE发生率高的原因之一。血管内皮依赖性舒张功能(flow-mediated dilatation,FMD)是评价血管内皮功能的一项指标,临床中可通过超声测量肱动脉对于缺血或增加血流量后直径的变化来进行描述。Wang等[21]研究发现,在一项包括18篇研究(736例OSAS患者和424名健康人)的Meta分析中发现,中重度OSAS患者的FMD显著低于对照组(P<0.01),而颈-股脉搏波传导速度(carotid-femoral pulse wave velocity,C-PWV)和高敏C反应蛋白则显著高于对照组(P<0.01),提示OSAS可能导致患者内皮功能下降、动脉硬化加重并引起慢性炎症,从而导致心血管疾病的发展。

目前研究普遍认为,间歇性低氧、胸腔内压力变化导致的氧化应激及炎性反应以及交感神经兴奋与管壁应力增加是造成OSAS患者血管内皮损伤的主要病理生理学因素。研究发现,间歇性低氧可激活氧化应激反应,并促进氧自由基(reactive oxygen species,ROS)的生成,激活炎性反应通路,使血管发生类似缺血-再灌注损伤,从而损伤血管内皮。这一病理生理过程已在Lavie[22]的文献综述中详细总结。

此外,OSAS患者胸腔内压力的变化则可通过增加心脏大血管壁的剪切力造成血管内皮的损伤。此前已在动物实验中证明,通过阻塞狗的上呼吸道并诱导膈肌收缩模拟阻塞性呼吸暂停可使动物胸腔内压力下降25mmHg,且主动脉横截面积平均增加达6.5%[23]。部分临床研究也同样发现,OSAS患者较无OSAS的患者主动脉直径更宽,而OSAS的严重程度与主动脉根部直径呈正相关[24]。同时,反复觉醒及间歇低氧可导致交感神经的过度激活,增加周围神经活动、血浆去甲肾上腺素和尿儿茶酚胺水平,从而引起血压升高并进一步损伤血管内皮。

3.血液淤滞：肥胖是导致静脉血液淤滞的影响因素之一,同时也是目前已经明确的OSAS的危险因素之一。有研究发现,OSAS患者的AHI与BMI、颈围、腰围、内脏脂肪面积呈显著的正相关,其中腹部脂肪面积为OSAS的独立危险因素(OR=1.016,95% CI：1.005～1.026,P<0.01)[25]。另有研究表明,肥胖人群(BMI≥30kg/m2)发生VTE的风险远远高于非肥胖人群[26]。这一现象不仅与肥胖导致的血液中促凝因子增加相关,也与腹压升高造成的静脉血流速度下降有密切联系,提示腹部肥胖可导致腹压升高,而下肢较多的脂肪也削减了肌肉收缩对静脉支持的效果,从而造成下肢静脉血液回流受阻,血流淤滞,并同时增加了远期静脉瓣功能受损的风险。因此,肥胖患者更易出现的血液淤滞状态可能在一定程度上促进了PE的发生。

三、CPAP治疗与预后

目前研究认为,OSAS与血栓形成的主要机制为气道反复塌陷导致的间歇性缺氧,而CPAP作为OSAS标准治疗,能够通过呼吸机持续正压通气从而避免患者睡眠时出现气道塌陷,减少低氧的发生,改善患者高凝状态并减少血管内皮功能的损伤。然而,CPAP治疗是否能够降低血栓栓塞事件风险并改善患者预后,目前的研究结论各不相同。

CPAP治疗可以降低OSAS患者凝血因子Ⅶ和纤维蛋白原浓度,但局限性在于样本量均较小。与此相反,在一项纳入了220例OSAS患者的随机对照试验中研究发现,虽然OSAS患者的凝血因子Ⅻa及Ⅶa基线水平高于非OSAS人群,但经过1个月的CPAP治疗,上述指标较前并无显著性下降。有研究报道,CPAP治疗1个月可使老年OSAS患者的血氧饱和度明显改善,同时D-二聚体显著降低[27]。但Phillips等[28]研究报道,经过2个月的CPAP治疗,OSAS患者清晨vWF水平以及夜间凝血因子Ⅷ和Ⅴ的水平较非治疗组显著降低,但PAI-1、D-二聚体、纤维蛋白原和凝血因子Ⅶ的水平比较,差异无统计学意义。

此外,CPAP治疗可减轻炎性反应和氧化应激,降低交感神经兴奋性,改善动脉僵硬度,逆转内皮功能障碍并增强内皮修复的能力。研究发现,CPAP治疗能够显著降低OSAS患者24h尿去甲肾上腺素水平,并使患者的血压水平下降,减少血管内皮损伤;而停用CPAP治疗则可能会导致去甲肾上腺素水平的回升,由此进一步验证了CPAP治疗在降低交感神经兴奋性方面的作用。然而,也有研究发现,CPAP治疗对于轻度OSAS患者并不能改善其内皮功能相关指标。

四、展 望

目前研究已基本确定了OSAS与PE之间在流行病学方面存在的相互关系,但仍缺少伴有OSAS的PE患者与不伴OSAS的PE患者在治疗效果与心血管疾病远期预后方面的系统比较。此外,部分研究证明OSAS患者的PE 复发率高于非OSAS患者,但当前尚无充分证据能够指导伴有OSAS的PE患者的抗凝方案调整。至于OSAS对于血栓形成机制方面的影响,当前研究仍存在矛盾与争议,需要严谨规范的实验研究以进一步阐述。虽然CPAP已被视为OSAS的标准治疗,但其对于心血管复合终点事件的发生是否存在积极影响仍有争议。究其原因,考虑可能为各个研究的入排标准不尽相同。如部分研究未排除并存其他心血管疾病的患者,而此类患者在炎性反应、氧化应激等方面存在混杂因素,从而可能削弱了研究的观察指标变化;另有部分研究未匹配入组患者的体重情况,造成了选择偏倚。此外,大部分有关CPAP治疗效果的研究仅纳入了中重度OSAS患者,对于轻度患者是否存在治疗收益尚不可知,更无法明确启动CPAP治疗的具体时机。因此仍需开展更多研究以进一步探究OSAS与PE之间的关系。

综上所述,OSAS患者发生PE的概率更高,可能与其存在更高的血栓栓塞风险相关。间断低氧可造成凝血因子水平的变化,并增强氧化应激及炎性反应,从而使机体处于高凝状态,同时造成血管内皮的损伤;而胸腔内负压增高导致的血管壁剪切力增大是影响内皮功能的另一原因。肥胖是OSAS的危险因素之一,腹型肥胖导致腹压增高,并使患者下肢静脉血流回流受阻,出现血液淤滞。以上因素共同导致了OSAS患者的高血栓栓塞风险,而CPAP作为标准治疗,能够减轻患者夜间缺氧的情况,降低AHI。然而,CPAP治疗是否能够改善OSAS患者远期预后尚存争议,未来需要更多的临床证据以阐明OSAS与PE之间相互作用的机制,并制定规范的OSAS患者在PE方面的治疗指南。