黄少梅 李晓玲 莫新

根据世界卫生组织(WHO) 于2017 年发布的《抑郁症及其他常见精神障碍》(depression and other common mental disorders)报告, 目前世界范围内预计有>3 亿人饱受抑郁症的困扰, 全球平均发病率在4.4%左右。2019 年黄悦勤教授等研究表明［1］, 在中国, 抑郁症的终身患病率为6.9%, 12 个月患病率为3.6%。根据这个数据估算, 中国有>9500 万的抑郁症患者。目前,药物治疗仍然是抑郁症的主要治疗方式。氢溴酸伏硫西汀片为新型多受体抗抑郁药［2,3］, 该药2017 年11 月在我国上市, 2019 年1 月进入本院使用。为了解和掌握氢溴酸伏硫西汀片在本院的联合用药情况及不良反应发生情况, 对125 份使用氢溴酸伏硫西汀片的病历进行全程跟踪、记录和评估, 并进行汇总分析, 旨在为促进其临床合理应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 通过医院信息系统调取2019 年1 月1 日～2020 年12 月31 日临床心理科住院期间新使用氢溴酸伏硫西汀片的125 例患者, 由临床药师进行跟踪及记录, 至停止使用药物为止。

1.2 方法

1.2.1 调查表的制定 调查表主要内容包括：①患者基本情况：病历号、性别、年龄、入出院时间；②用药合理性评价：开始使用氢溴酸伏硫西汀片剂量、时间、出院诊断、出院带药以及联合用药情况；③药物不良反应情况。

1.2.2 数据汇总统计和分析 根据上述调查内容, 逐一对每份病例进行调查, 详细填写调查表, 核实后将所有数据进行汇总、统计、分析。在统计时间内有多次使用氢溴酸伏硫西汀片住院记录则以最后一次出院诊断和出院带药为准。

1.2.3 安全性和合理性评价 利用治疗副反应量表(TESS)进行安全性评价；使用氢溴酸伏硫西汀片以及国内外抑郁相关指南［4-6］进行合理性评价。

1.3 统计学方法 采用SPSS25.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 125 例患者中, 男39 例, 女86 例, 男女比例为1∶2.2；年龄最大86 岁, 最小11 岁, 平均年龄38.22 岁；其中年龄≥60 岁患者25 例, 年龄<18 岁患者19 例。见表1。

表1 125 例患者基本情况分析(n, %)

2.2 联合用药情况分析 125 例患者中26 例患者在使用氢溴酸伏硫西汀片的基础上联合使用其他抗抑郁药物, 占比为20.80%；89 例患者联合使用抗精神病药物, 占比为71.20%。见表2。104 例患者联合使用镇静催眠药, 占比为83.20%。

表2 精神科药物联合使用情况分析

2.3 联合用药的安全性分析

2.3.1 氢溴酸伏硫西汀片联合用药不良反应累及系统和类型分析 125 例患者中有61 例在氢溴酸伏硫西汀片联合用药过程中发生不良反应, 占比为48.8%。不良反应主要发生在胃肠系统、内分泌系统、神经系统以及肝功能、心脏系统。见表3。

表3 氢溴酸伏硫西汀片联合用药不良反应累及系统和类型分析

2.3.2 不同联合用药时间发生不良反应的临床资料比较 联合用药时间≤14 d 及联合用药时间>14 d, 不同性别、是否首次住院、是否联合抗抑郁药以及是否合并躯体疾病患者的不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)；联合用药时间≤14 d, 联合抗精神病药物患者的不良反应发生率明显高于未联合抗精神病药物患者, 差异具有统计学意义(P<0.05)；联合用药时间>14 d, 是否联合抗精神病药物患者的不良反应发生率比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 不同联合用药时间发生不良反应的临床资料比较(n)

2.3.3 联合用药时间≤14 d 氢溴酸伏硫西汀片联合不同抗精神病药物患者的不良反应发生情况比较 联合用药时间≤14 d, 氢溴酸伏硫西汀片联合喹硫平、奥氮平、阿立哌唑患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

2.3.4 联合用药时间≤14 d 氢溴酸伏硫西汀片联合抗精神病药物的不良反应类型比较 联合用药时间≤14 d, 氢溴酸伏硫西汀片联合抗精神病药物的锥体外系反应、高催乳素血症发生率高于胃肠道反应和其他不良反应, 差异具有统计学意义(P<0.05)；氢溴酸伏硫西汀片联合抗精神病药物的胃肠道反应发生率和其他不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 联合用药时间≤14 d 伏硫西汀联合抗精神病药物的不良反应类型比较(n)

3 讨论

3.1 超说明书用药 氢溴酸伏硫西汀片说明书指出,尚无任何数据确定本品用于<18 岁儿童和青少年的安全性和有效性。本次调研人群中19 例<18 岁的儿童和青少年使用本品, 常用剂量为10 mg/d, 属于超适应证人群用药, 不合理用药占比为15.20%。近年来随着伏硫西汀的持续研究, 也有一些关于儿童及青少年的研究出现。一项开放性研究发现［7］, 47 例8～17 岁的抑郁焦虑青少年使用5～20 mg/d 伏硫西汀是安全的而且耐受性好。但由于目前仍缺乏大规模的研究, 因此在青少年人群中使用本品仍需谨慎, 应严格按照说明书用药, 在临床上如必须使用需和患者家属签署相应的超说明书用药知情同意书。

3.2 联合用药合理性分析 伏硫西汀主要通过抑制5-羟色胺转运蛋白起抗抑郁作用, 在5-HT1A受体上起激动剂作用, 在5-HT1B受体上起部分激动剂作用, 对5-HT1D、5-HT3和5-HT7受体起拮抗剂作用。伏硫西汀在肝脏内广泛代谢, 主要由CYP2D6 介导, CYP3A4和CYP2C9 也参与其中, 但影响较小。临床上伏硫西汀用药以联合用药为主, 根据表2, 本院氢溴酸伏硫西汀片和其他抗抑郁药物均属于不同作用机制的抗抑郁药联合使用, 基本符合《中国抑郁障碍防治指南(第二版)》中对联合用药治疗原则, 因此在联合抗抑郁药物使用方面是合理的。其中安非他酮是CYP2D6 酶抑制剂, 研究表明［8］, 当伏硫西汀与CYP2D6 酶抑制剂安非他酮合用时, 可使伏硫西汀的清除率降低50%。当伏硫西汀与强CYP2D6 酶抑制剂(如帕罗西汀、氟西汀、安非他酮等)合用时减少伏硫西汀用量, 并定期监测伏硫西汀的血药浓度以保证用药安全。

本品与抗精神病药物联用则以喹硫平(49.44%)、奥氮平(24.72%)以及阿立哌唑(11.24%)三者的单一联用为主, 联用剂量均在有效剂量范围内, 基本符合国内外指南［4-6］推荐将非典型抗精神病药物作为情感障碍患者联合用药一线用药推荐, 说明本院氢溴酸伏硫西汀片在治疗抑郁相关疾病时联合使用抗精神病药物是比较合理的。

3.3 联合用药安全性分析 伏硫西汀联合用药所致的不良反应类型中只有皮肤瘙痒是一过性的, 其他类型如神经系统、转氨酶升高、高催乳素血症以及便秘分别在加用苯海索、护肝药、阿立哌唑以及通便药对症治疗后能好转缓解［9］。口干口苦以及心脏系统不良反应情况较轻, 对患者影响不大。目前临床上观察到伏硫西汀联合用药发生的不良反应均为患者可以忍受,不需要停药或者减量, 经过一般的对症处理或者不需要处理即可以较快恢复, 且对患者的康复没有直接影响［10, 11］。

目前国内对伏硫西汀的用药安全性研究聚焦在单一用药或者联合抗精神病药物使用这两方面, 暂未见伏硫西汀和抗抑郁联合用药是否增加不良反应发生率的相关报道。精神科药物一般是在用药2 周左右达到稳态血药浓度, 因此本研究比较联合用药安全性的节点选在联合用药时间14 d。本研究发现, 联合用药时间≤14 d 及联合用药时间>14 d, 不同性别、是否首次住院、是否联合抗抑郁药以及是否合并躯体疾病患者的不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)；联合用药时间≤14 d, 联合抗精神病药物患者的不良反应发生率明显高于未联合抗精神病药物患者, 差异具有统计学意义(P<0.05)；联合用药时间>14 d, 是否联合抗精神病药物患者的不良反应发生率比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。说明氢溴酸伏硫西汀联合抗精神病药的近期不良反应发生率增加, 但远期不良反应发生率并未增加, 远期安全性高, 与目前的研究结果相同［9-11］。进一步研究发现, 联合用药时间≤14 d, 氢溴酸伏硫西汀片联合喹硫平、奥氮平、阿立哌唑患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。联合用药时间≤14 d, 氢溴酸伏硫西汀片联合抗精神病药物的锥体外系反应、高催乳素血症发生率高于胃肠道反应和其他不良反应, 差异具有统计学意义(P<0.05)；氢溴酸伏硫西汀片联合抗精神病药物的胃肠道反应发生率和其他不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。研究将多巴胺以及相关受体引起的锥体外系反应、高催乳素血症归为一类, 而将5-HT 以及相关受体引起的胃肠道反应归为另一类, 其余心脏系统、皮肤系统等归为其他类。推测可能的原因是：①抗精神病药物阻断多巴胺受体引起不良反应；②氢溴酸伏硫西汀片通过药物相互作用增强了抗精神病药物的多巴胺副作用。

本研究为回顾性分析, 存在以下不足之处：①未对患者的临床疗效以及其他人口学资料进行归因分析；②样本量偏小, 研究结论还需要增加样本量进行验证。

总之, 精神科药物作用机制复杂, 患者个体差异大, 导致其不良反应存在多样性和不可预测性。而氢溴酸伏硫西汀片和抗精神病药物的相互作用及其作用机制尚未明确, 为减少患者因为药物不良反应而降低的服药依从性, 提高患者的治疗配合度, 医务人员在用药期间除了观察患者的临床表现外, 还应定期进行肝功能检查和内分泌系统检查, 如有异常及时对症治疗。作为药师, 应该做好患教工作, 加强患者用药指导。在用药前告知患者使用药物的注意事项及不良反应自我监测要点, 便于及时发现不良反应, 并能及时对症处理。