陶 洪, 吴福道, 李海英, 赵祥丽, 张小静

达州市中心医院 肿瘤科,四川 达州 635000

食管癌是在食管上皮组织中发生的以鳞状细胞癌为主的恶性肿瘤,发病原因复杂,酗酒、吸烟及各种日常不良饮食习惯等均是其危险因素[1-3]。食管癌早期症状并不明显,患者就诊时多进展为中晚期。晚期食管癌的治疗手段包括免疫疗法和化疗等。免疫治疗多使用PD-L1或PD-1一类的单抗药物。其中,人源化的单克隆抗体(如卡瑞利珠单抗)可以较好地阻断T细胞表面PD-1和受体之间的结合,起到抑制肿瘤细胞免疫逃逸的作用[4-5]。而化疗能够较彻底地杀死恶性肿瘤细胞,抑制其在人体中增殖和扩散。但是,化疗在对恶性肿瘤细胞发挥杀伤作用的同时,也会对正常人体细胞产生杀伤作用,损害患者免疫功能,且化疗结束后患者会发生脱发、呕吐、腹泻、肝肾功能损伤等并发症,年龄较大的患者难以耐受。本研究旨在探讨卡瑞利珠单抗联合化疗治疗晚期食管癌患者的临床疗效,以及影响其治疗后生存期的影响因素。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2019年10月至2022年12月达州市中心医院收治的120例晚期食管癌患者为研究对象。纳入标准:符合食管癌诊断标准[6];肿瘤临床病理(tumor node metastasis,TNM)分期Ⅲb～Ⅳ期;局部晚期无法进行手术治疗或不愿接受手术治疗;既往未接受放疗或化疗。排除标准:伴有其他对生命产生威胁的疾病;卡氏评分<70分;孕期或哺乳期女性;对本研究药物过敏。根据信封法将患者分为A组和B组,每组各60例。A组中,男性37例,女性23例;平均年龄(68.23±2.95)岁;平均体质量指数(24.16±2.04)kg/m2;平均卡氏评分(93.01±2.16)分;病理类型:鳞癌52例,非鳞癌8例。B组中,男性34例,女性26例;平均年龄(68.07±3.05)岁;平均体质量指数(24.08±2.15)kg/m2;平均卡氏评分(92.61±2.58)分;病理类型:鳞癌55例,非鳞癌5例。两组患者一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准(HKL201941)。所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 A组采用常规化疗治疗,替吉奥(国药准字H20100150,齐鲁制药)第1～14天口服(50 mg/m2,每天2次),第1天同时使用奈达铂(国药准字H20030884,先声药业有限公司)(75 mg/m2),静脉滴注,3周为1个周期,共实施4个周期治疗;后续给予单药替吉奥口服维持化疗(50 mg/m2,每天2次)。B组在A组的基础上使用卡瑞利珠单抗(国药准字S20190027,苏州盛迪亚公司,规格200 mg)静脉滴注,200 mg/次,每3周1次,维持治疗至疾病进展或不能耐受。

1.3 观察指标及疗效评价标准 采用多层螺旋CT增强对患者实施扫描并评估治疗效果。扫描期间将碘伏醇作为对比剂,检查全部结束后,将扫描获取的全部原始数据拷贝进工作站实施相应处理,进行CT血管及静脉造影、多平面重建和容积再现图像等。分析两组患者碘油沉积情况。临床疗效:完全缓解为所有靶病灶/目标病灶完全消失,全部转移淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径<10 mm;部分缓解为靶病灶/目标病灶直径之和较基线水平减少≥30%;疾病进展为以整个治疗过程中所有测量的靶病灶/目标病灶直径之和的最小值为参照,直径和相对增加≥20%(如果基线测量值最小则以基线值为参照),此外,必须满足直径和的绝对值增加≥5 mm(出现1个或多个新病灶也视为疾病进展);疾病稳定为靶病灶/目标病灶减小的程度未达到部分缓解,增加的程度也未达到疾病进展,介于两者之间[7]。治疗后15个月对两组患者进行随访,以死亡为随访终点,比较两组患者的存活率。比较两组患者治疗期间的不良反应发生情况[8]。

总有效率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 B组治疗总有效率为56.67%(34/60),高于A组的35.00%(21/60),差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较/例(百分率/%)

2.2 两组患者生存情况比较 随访15个月,B组存活率为71.67%(43/60),高于A组的46.67%(28/60),差异有统计学意义(χ2=7.761,P<0.05)。

2.3 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者手足麻木、口腔黏膜炎、白细胞和血小板下降、恶心呕吐、腹泻、蛋白尿、肝功能异常等不良反应发生情况比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者不良反应发生情况比较/例(百分率/%)

2.4 单因素分析结果 根据生存情况将患者分为生存组(n=71)与死亡组(n=49)。两组患者年龄、肿瘤直径、病程、TNM分期、淋巴结阳性比例比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 单因素分析结果/例(百分率/%)

2.5 多因素分析结果 多因素Logistic回归分析结果显示,年龄、肿瘤直径、病程、TNM分期、淋巴结阳性是影响患者的生存期的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 多因素分析结果

3 讨论

食管癌是临床上较为常见的消化道肿瘤,其发病率及病死率均位于我国恶性肿瘤疾病的前列[9]。目前,临床多采取化疗及靶向治疗等方案治疗晚期食管癌患者,但治疗预后较差。因此,仍需要不断更新治疗方案以改善晚期食管癌患者的预后[10]。免疫检查点抑制剂对临床治疗食管癌具有十分重要的作用[11]。在食管癌的病程进展中,肿瘤细胞通过激活抑制性免疫检查点通路改变抗原表型,进而显著抑制T淋巴细胞的增殖,这种抑制作用对于肿瘤的免疫治疗存在显著的负性调节作用[12-13]。在负性调节机制的作用下,肿瘤细胞易形成免疫逃逸,引发恶性循环,导致肿瘤恶化[14-15]。有研究报道,PD-1类单抗药物与T细胞协同刺激作用受体CD28结合会产生显著的免疫耐受效应,活化T细胞、B细胞和髓样细胞;同时,靶向治疗药物PD-1通过阻断HCC827细胞和NK细胞的充分接触,降低PD-1与PD-L1/L2之间的连接,进而抑制T细胞PD-L1/L2的活性[16-17]。本研究采用卡瑞利珠单抗药物,对PD-1及其配体PD-L1起正向调控作用,可以显著增加PD-1类单抗药物的疗效。

本研究发现,B组治疗总有效率、存活率高于A组,提示卡瑞利珠单抗联合化疗方案在晚期食管癌的治疗中具有较好的疗效。药物机理可能是卡瑞利珠单抗可以与相关受体结合,活化磷酸酶,降低T细胞受体与信号之间的传导效率,使机体的免疫功能呈下降趋势。同时,卡瑞利珠单抗能够结合相关受体,上调亮氨酸甲胎蛋白相关转录因子的水平,进一步抑制细胞因子的生成和免疫细胞的增殖,降低肿瘤细胞的逃逸效能[18-19]。多因素Logistic回归分析结果显示,年龄、肿瘤直径、病程、TNM分期、淋巴结阳性是影响患者生存期的独立危险因素(P<0.05)。分析原因为随着年龄的增长,肿瘤患者对化疗的耐受程度下降,肿瘤细胞对于化疗的敏感性也减弱,治疗效果有所降低;肿瘤直径、TNM分期的增长均增加了放疗的难度,同时也导致肿瘤周围组织治疗药物的低剂量堆积,不良反应升高;此外,随着肿瘤淋巴结阳性比例的升高,肿瘤细胞向周边正常组织的浸润能力也显著提升[20-21]。本研究的局限性在于样本量有限,结果的外推能力不足,后续将通过大样本、多中心研究进行进一步阐明、分析卡瑞利珠单抗联合化疗方案对晚期食管癌的疗效。

综上所述,卡瑞利珠单抗联合化疗治疗晚期食管癌的疗效显著,年龄、肿瘤直径、病程、TNM分期、淋巴结阳性是影响患者生存期的独立危险因素。