郑亚民，顾利国，许 臣

（首都医科大学宣武医院普通外科，北京 100053）

胆囊结石（gallbladder stone, GS）是常见病、多发病，世界各地发病率差异较大（10%～40%）。我国GS 发病率不低于10%，病例数1 亿以上，并逐年增长[1]。GS 引起的急性胆囊炎、梗阻性胆管炎和胆源性胰腺炎，是常见的高危外科急腹症。GS继发的胆囊癌预后差，随着社会的老龄化，发病率持续走高，50岁后胆囊癌变率增加近10倍。世界各地、不同专业组织发布多个相关指南和共识，促进GS的规范化诊治[2-12]。但不同指南和共识对很多问题的处理存在争议和矛盾，并缺乏GS预防、早诊早治等个性化处理的指导。任何疾病的病理生理进展是分析病人病情、指导临床诊治的基础。本文依据GS全病程病理生理基础研究的成果和临床诊疗实践，进行GS病理生理进展分期和个性化诊治的探索。

1 临床诊治规范化的争议和个性化的需求

1.1 临床诊治规范化的实践和争议

当前GS 相关的诸多指南和共识，基本遵循微创、精准、加速康复、损伤控制的现代医学理念，从不同角度指导临床诊疗工作。但临床实践过程中，对很多问题存在争议，不利于规范化诊疗的推广。对于急性胆囊炎的处理，东京指南2018 推荐的以胆囊炎症严重程度分级选择治疗方法，并未得到世界急诊外科协会指南的认可，后者更关注病人年龄和手术耐受性[13]。对于急性结石性胆囊炎病人，如胆囊管结石嵌顿，胆囊张力增高，症状明显，特别是高龄难以耐受手术，部分学者还是建议先行胆囊穿刺引流减压。他们认为，即使未达到急性胆囊炎东京指南2018 重症胆囊炎的标准，通过早期穿刺引流控制病情，待全身情况恢复后再行腹腔镜胆囊切除术，病人也获益更多[14]。

对于无症状GS 的处理，传统观念认为观察即可。越来越多研究发现，很多情况下，切除胆囊的病人获益更多。既往研究推荐无症状GS手术指征包括以下情况[15-17]：①胆囊功能障碍或无功能；②GS 过大；③瓷化胆囊；④糖尿病；⑤老年人，特别是有心、肺功能障碍者；⑥GS 合并胆囊息肉样病变；⑦有胆道系统肿瘤家族史；⑧年龄≥50 岁、病程≥5年的女性病人等。《胆囊良性疾病外科治疗的专家共识(2021 版)》提出，GS“有无临床症状”都是手术切除适应证[12]。《中国慢性胆囊炎、胆囊结石内科诊疗共识意见(2018年)》仍对部分病人推荐溶石、排石治疗[6]，但鉴于药物治疗的后续风险，更多医师持否定态度。中国医师协会内镜医师分会内镜微创保胆专业委员会的《内镜保胆手术指南(2021版)》认为，无症状GS 病人可选择保胆取石手术[11]，但此观点争议极大。

病人不同状态、不同需求和不同地区卫生条件的差异，阻碍了GS 规范性治疗的推广。在发病率达40%的智利等GS高发地区，为了预防胆囊癌，筛查更普及，手术切除也更积极[18]。考虑到我国庞大的病人基数和治疗成本，应研究适合国情的处理方案。日间胆囊切除术节省医疗资源，对于急性炎症和老年病人是否合适，建议采取谨慎态度[19]。老年GS 病人癌变率明显增高，同时手术耐受性逐年下降，临床最关心何时是最佳手术时机。胆囊切除术中，如肝外胆管损伤，后果非常严重，增加CT、MRI等检查有效减少相关并发症，综合考虑成本和平均住院日进行取舍[9]。这些都要求根据临床具体情况，重视GS的个性化处理。

1.2 临床诊治个性化的需求和实现

每个GS病人自身健康状况、病因、病程和诉求不同，个性化诊治的需求也不一样。另外任何疾病都应贯彻三级预防策略，以预防为重点，但实践中预防GS 往往被忽视。有效预防需去除病因，但目前对于GS形成机制仍不清楚，且个体差异很大，造成个性化预防措施缺乏。一般认为，GS 是基因、胆囊、胆汁、肝脏、肠道等多因素作用的结果。GS 形成机制有多种假说，如胆汁成分异常学说、温床学说、细菌作用学说等。随着GS 形成机制相关研究的进展，以及GS 形成风险因素分析和高危人群筛查的开展，个性化GS预防将逐步得到实现。

GS 继发病变相关发病机制的研究进展，使临床诊疗个体化成为可能。结石性胆囊炎的病理生理变化可能主要表现在2 个方面。①胆囊管结石梗阻和胆囊动脉血运障碍[20]： 胆囊管被结石阻塞，造成胆囊壁结构、张力和血运等一系列病理变化。动物实验发现，结扎家兔胆囊管1～3 d，出现胆囊增大、黏膜下炎症水肿；5～7 d，胆囊急剧增大、黏膜溃疡坏死，GS 形成，炎症感染加重，出现血运障碍、组织坏死。②胆囊管结石梗阻和胆汁细菌感染[21]：结石阻塞胆囊管，胆囊胆汁内的细菌快速增殖，破坏黏膜，致病菌进入黏膜下和肌层，造成组织坏死和穿孔；脓性胆汁进入腹腔形成弥漫性腹膜炎或被局限在胆囊周围形成脓肿，细菌入血则导致全身感染表现。

依据GS 不同阶段不同病理状态，可实现个性化治疗措施。如早期胆囊管结石梗阻，穿刺引流胆汁可降低胆囊内压，阻断炎症进展的恶性循环。胆囊出现囊内积脓或周围坏死脓肿，穿刺引流脓液则可减轻细菌负荷。如GS 被排入胆总管，造成梗阻性胆管炎或急性胰腺炎，治疗首要目标则是抢救生命和治疗继发损害。胆囊癌与GS 的关系密切，80%的胆囊癌伴发GS。一般认为反复的炎症-修复过程造成基因癌变的概率大幅增加[22]。早期切除胆囊可有效预防GS 癌变，早期发现则可有效提高胆囊癌治疗效果。如何做好筛查和术前检查，以减少“意外胆囊癌”出现，值得重视。根据GS 的发生、发展和继发损害的病理生理变化，开展全病程个性化的诊治是临床诊治研究发展的方向。

2 GS疾病进展的病理生理分期和个性化诊治

为了更好地判断预后、选择诊治方法、开展预防和全程管理，笔者根据疾病发生、发展和转归的病理生理特点，将GS的病程发展分为4期。

2.1 成石期

成石期指未形成GS，但有胆囊形态、结构或功能异常表现，或病人有GS 形成的高危因素，处于GS 形成的过程中。此期病理生理基础是多种风险因素导致GS 形成，应分析每个病人成石的高危因素，进行个体化随访、预防和处理。

1）诊断标准：①表现为胆绞痛或不典型腹痛、胆源性消化不良症状。也可无明显临床症状。②影像学检查（B 超、增强CT 和磁共振胰胆管成像）显示胆囊形态、结构或功能异常，如胆囊变异或畸形、胆囊管迂曲，胆囊内壁毛糙、胆固醇沉积，空腹胆囊体积小、餐后胆囊体积大，胆汁淤积、浑浊、分层，胆囊可疑泥沙样结石或胆囊积气等。③有GS形成高风险因素。如超重[23]、快速减重或减重术后[23-24]、高脂饮食和高胆固醇血症[25-26]、胃大部切除术后[27]、服用头孢曲松等药物[28]、绝经后女性雌激素替代治疗[29]，伴有肝内胆管结石、胆管囊肿、胆胰管合流异常、十二指肠憩室，或多发GS、胆囊癌家族史。

2）处理策略：预防为主，恢复胆囊正常功能，密切随访高危人群，控制高危风险因素。调整生活方式、规律饮食、均衡营养、控制体重、控制血脂，可应用胆酸和利胆类药物。对快速减重人群，口服熊去氧胆酸预防GS 形成。服用头孢曲松等药物者，及时停药或换药，并给予利胆治疗。胆源性消化不良病人通过补充消化酶和胆酸类药物改善症状。处理肝内胆管结石、胆管囊肿、胆胰管合流异常、十二指肠憩室等促进GS 形成的相关病变。密切随访GS或胆囊癌多发的家族成员。

2.2 无症状无梗阻期

无症状无梗阻期是指明确诊断GS，病人无明显症状，胆囊管无梗阻，胆囊壁无明显炎症，胆囊收缩功能基本正常，GS 呈静息状态。此期病理生理基础是GS 未阻塞胆囊管，病人无胆绞痛等胆道痉挛症状，胆囊壁无明显炎症反应，胆囊形态、功能保持相对正常。

1）诊断标准：①影像学检查（B 超、CT、磁共振胰胆管成像）显示胆囊大小、形态正常，明确GS，胆囊（收缩试验）功能正常；②无明显胆绞痛症状，可有上腹不适、嗳气、隐痛、消化不良等不典型非胆源性症状。

2）处理策略：目前对此期处理争议较大，需进一步深入研究达成共识。①传统理念认为定期复查、观察即可，有病情进展再处理。②部分内科、中医指南给出了溶石、碎石、排石治疗的建议，但鉴于疗效有限、复发多、形成胆总管结石梗阻风险大等原因，一般不推荐。③多个指南共识建议，伴有GS过大、病程过长以及糖尿病、老年病人等情况的无症状GS，建议手术切除治疗。④鉴于GS 恶变的高发风险，越来越多专家倾向于此期施行胆囊切除术。中华医学会外科学分会胆道外科学组《胆囊良性疾病外科治疗的专家共识（2021版）》指出，GS无论有无症状均是手术适应证[12]。⑤有学者及相关指南共识认为此期胆囊具有功能，可行保胆取石手术。此观点存在巨大争议，应慎重，因为目前保胆手术难以解决GS复发和胆囊癌变的问题。

2.3 炎症感染期

炎症感染期是指胆囊管结石梗阻，导致胆囊内高压，胆汁淤积；继发细菌增殖，胆囊积脓；胆囊壁炎症水肿、血运障碍，化脓和坏疽，甚至穿孔形成腹膜炎或脓肿。此期的病理生理基础是结石嵌顿在胆囊颈管，胆囊排空受阻，引起一系列恶性后果。一方面，胆汁滞留，胆囊内压力升高，囊壁血管受压、血供障碍、组织坏死；另一方面，胆汁细菌增殖，侵袭囊壁，引发急性感染、炎症、水肿、坏疽，甚至穿孔[15]。此期可分为梗阻炎症、化脓坏疽、穿孔脓肿3个阶段。各个阶段转归有2 个方向：恶性循环被阻断，病情得到控制；或进一步加重，出现继发损害，甚至危及生命。

2.3.1 梗阻炎症阶段

GS 阻塞胆囊管，胆囊收缩痉挛引起胆绞痛。如梗阻缓解，胆囊功能将逐步恢复。如进一步发展，胆囊积液、内压增高，胆囊体积增大，囊壁炎症水肿，此时再解除梗阻，胆囊壁多有炎症慢性化和纤维组织增生。

1）诊断标准：①影像学检查显示胆囊颈部结石嵌顿，胆囊张力增高或伴体积增大。囊壁水肿，可出现“双边征”。②明显上腹或右上腹疼痛，向右肩背放射。③血液炎症指标升高。

2）治疗策略：①建议行腹腔镜胆囊切除术。②老年或难以耐受全身麻醉手术的病人，选择经皮经肝胆囊穿刺引流，降低胆囊内压。解除梗阻、病情缓解后再行胆囊切除。③对症解痉止痛、抗感染治疗。

2.3.2 化脓坏疽阶段

GS 梗阻持续，囊壁水肿加重，局部血运障碍，组织细胞坏死；胆汁细菌增殖化脓，并侵犯囊壁，导致急性炎性细胞浸润；黏膜坏死不再分泌，肌层感染引起收缩功能障碍，甚至局部全层组织坏疽，浆膜炎性渗出。进一步发展，细菌入血，出现全身感染症状。此阶段病情控制后，也会有胆囊形态、结构和功能的明显异常。

1）诊断标准：①影像学检查显示胆囊内胆汁化脓表现，出现絮状物、气体等，胆囊体积正常或增大，壁厚水肿；②除局部压痛等表现外，出现全身感染症状，如发热、血白细胞升高，甚至黄疸、转氨酶升高等。

2）治疗策略：①尽快给予联合治疗，如有效抗菌药物抗感染、对症处理和支持治疗。②行腹腔镜或开腹胆囊切除术、胆囊大部分切除术。或选择经皮胆囊穿刺引流或胆囊造瘘引流化脓胆汁，降低细菌负荷，二期胆囊切除行病因治疗。

2.3.3 穿孔脓肿阶段

GS 梗阻和囊壁坏疽，会造成胆囊穿孔。穿孔后胆汁进入腹膜腔形成弥漫性腹膜炎；流出的脓性胆汁被局限，在胆囊周围形成脓肿；部分穿孔导致胆囊肠（十二指肠、结肠）漏。此期胆汁、脓液或GS溢出到胆囊腔外，导致复杂腹腔感染[30]。

1）诊断标准：①影像学检查显示胆囊穿孔征象，囊壁连续性中断。胆汁外漏形成腹腔积液，或形成胆囊周围脓肿，或形成胆囊肠漏，肠内气体大量进入胆囊。②出现弥漫性腹膜炎和全身严重感染，甚至休克和神志异常。

2）治疗策略：①抗休克、抗感染的同时，予全身支持治疗。②开腹探查，行腹腔清创、脓肿引流等处理。挽救生命为主，病因治疗为辅。

2.4 继发病变期

继发病变期是指GS 造成的继发性损伤，包括胆囊形态、结构、功能异常；结石通过胆囊管排入肝外胆管，导致梗阻性胆管炎或胆源性胰腺炎；形成胆肠瘘，结石通过瘘管排入肠道，形成肠结石、肠梗阻；长期结石刺激下的胆囊壁发生癌变。此期的病理生理基础是GS 和胆囊炎的继发损害，造成不可逆的损伤，出现胆囊形态、结构、功能异常，结石移位导致的胆总管/胰管/肠管梗阻或囊壁癌变。此期包括胆囊形态、功能、异常阶段，结石移位阶段，继发胆囊癌阶段。此期与急性炎症感染期会有交错，出现在之前、期间或之后，有时病人也可能无急性炎症感染期病史。

2.4.1 胆囊形态及功能异常阶段

此阶段GS伴有胆囊形态、结构异常，胆囊失去正常功能或收缩功能不全。明确急性胆囊炎反复发作病人的间歇期也属于本阶段。因为胆囊炎症感染的损伤未修复到正常，造成胆囊炎反复发作。

1）诊断标准：有或无明显临床症状。有或无明确的急性炎症感染发作史。影像学检查显示GS，伴明显胆囊形态、结构或功能异常，包括畸形、萎缩、扩张、厚壁、瓷（钙）化、壁增生占位、胆囊管结石、收缩功能异常等。

2）治疗策略：首选择期行腹腔镜胆囊切除术。微创手术符合治疗需求，病人满意度高。对频繁发作和反复发作胆囊炎的病人，建议尽早手术。

2.4.2 结石移位阶段

继发胆总管结石、胆源性胰腺炎或胆肠瘘/肠结石/肠梗阻。此阶段为GS 从胆囊内被排入肝外胆管、肠管，如阻塞胆总管、胰管或肠管，可伴发急性胆管炎、急性胰腺炎或肠梗阻[31-32]。

1）诊断标准：在明确GS 的基础上，临床症状、体征、影像学和实验室检查显示肝外胆管结石或肠结石，有急性梗阻性胆管炎、胆源性胰腺炎或结石性肠梗阻表现。

2）治疗策略：如有结石导致的胆总管、胰管或肠管梗阻，需解除梗阻，去除结石，选择相应手术治疗。如有急性梗阻性化脓性胆管炎、急性重症胆源性胰腺炎或绞窄性肠梗阻，需急诊手术，抢救生命。根据情况，选择合适时机行病因治疗，尽早手术切除胆囊。

2.4.3 继发胆囊癌阶段

此阶段为GS 的基础上，黏膜上皮细胞恶变形成胆囊癌。反复炎症导致胆囊上皮细胞不断的损伤修复，基因突变，继而出现上皮化生、不典型增生、原位癌，再进展为浸润性癌，甚至转移[33]。

1）诊断标准：影像学检查显示GS 基础上出现胆囊壁占位表现。实验室检查可有肿瘤标志物异常。早期肿瘤无明显症状，或仅有GS 导致的相应症状。晚期病人会出现上腹痛、包块、黄疸、乏力、体重减轻等。

2）治疗策略：早发现，早治疗，行胆囊癌根治术和淋巴结清扫。如术前怀疑而术中发现异常，冷冻病理检查有利于减少漏诊。根据病情，结合化疗、免疫治疗、靶向药物等，实施多学科综合治疗[34-35]。

3 结语

GS 的发生、发展和恶化，是连续动态的过程，有时界限并不是非常清晰。依据病理生理的分期，有利于在规范性诊疗的基础上，进一步加强个体化处理，使病人获益。了解GS的形成机制、急性炎症感染的演进和继发病变的危害，有利于开展全程诊疗，制定预防策略和早诊、早治预案，使病人在不同时期都能得到最佳处理。本文仅是GS的病理生理分期和个性化诊治的初步探索，随着相关发病机制和诊疗证据的研究进展，还需在临床实践中不断完善。