郭琦 综述 王延东 审校

中山大学中山眼科中心 眼科学国家重点实验室 广东省眼科视觉科学重点实验室,广州 510060

葡萄膜炎是一种常见眼病,是视力不可逆损伤甚至盲的主要原因之一,占全世界视力障碍的5%～10%[1]。据估计,葡萄膜炎的发病率为每年17～52例/100 000人[2],并且有大约35%的葡萄膜炎患者最终会致盲[1]。葡萄膜炎是一种眼内炎症过程,在解剖学上分为前葡萄膜炎(包括虹膜炎、虹膜睫状体炎和前部睫状体炎)、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和累及整个葡萄膜的全葡萄膜炎,根据发病原因可将其分为感染性和非感染性葡萄膜炎[3]。

非感染性葡萄膜炎通常采用局部和/或全身糖皮质激素治疗。对于炎症持续存在或严重炎症的患者,可能还需要加用抗炎或免疫抑制药物,如抗代谢药和/或钙调磷酸酶拮抗剂。但是,免疫抑制药物治疗非感染性葡萄膜炎的失败率仍有30%[4]。当常规免疫抑制药物无效或者不耐受时,可以选择生物疗法。肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α抑制剂是目前广泛使用的药物[4-5]。

TNF-α是一种天然存在的细胞因子,参与炎症和免疫反应。TNF-α可与虹膜、睫状体、视网膜色素上皮和视网膜中表达的TNF受体1、2结合,导致细胞凋亡、细胞增生、分化、炎症等[5]。TNF-α靶向抑制剂广泛应用于多种炎症性疾病的治疗,包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、葡萄膜炎等。

阿达木单抗是一种重组全人源单克隆抗体,可与TNF-α特异性结合,阻断其与p55和p75细胞表面TNF-α受体的结合。在补体存在的情况下,阿达木单抗可在体外溶解表面TNF表达细胞。阿达木单抗还可以调节由TNF-α介导或调控的生物学效应,包括抑制内皮细胞黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1和细胞间黏附分子-1等黏附分子(半抑制浓度为0.1～0.2 nmol/L)的水平,从而调节白细胞的游走[6-7]。2016年,阿达木单抗已被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准用于治疗对糖皮质激素应答不充分、需要节制使用糖皮质激素、或不适合进行糖皮质激素治疗的成年非感染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎患者。2020年3月,中国国家药品监督管理局也批准阿达木单抗用于这一适应证。本文就阿达木单抗治疗非感染性葡萄膜炎的疗效及安全性进行综述。

1 阿达木单抗在非感染性葡萄膜炎治疗中的应用

1.1 阿达木单抗在非感染性葡萄膜炎中的应用

Jaffe等[8-9]实施的2项多中心随机双盲安慰剂对照研究中,对阿达木单抗在非感染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎成年患者(个别前葡萄膜炎患者除外)中的安全性和有效性进行了评估。其中1项研究纳入患有活动性非感染性葡萄膜炎患者217例,随机分为阿达木单抗组110例和安慰剂组107例,分别采用皮下注射阿达木单抗或安慰剂,首次剂量为80 mg,然后自首次给药后1周开始每2周40 mg。该研究开始时,2个组患者同时采用60 mg泼尼松冲击疗法,随后逐渐减量,并在治疗第15周时停用,治疗持续80周或直至治疗失败[8]。另1项研究纳入226例非活动性葡萄膜炎患者,接受皮下注射阿达木单抗(n=115)或安慰剂(n=111)。阿达木单抗首次负荷剂量80 mg,首次给药后1周开始每2周40 mg。患者在基线时每天口服泼尼松10～35 mg,随后逐渐减量,在第19周时停用[9]。这2项研究的主要疗效终点为“治疗失败的时间”,多组分终点包括新的炎症性脉络膜视网膜或炎症性视网膜血管病变、最佳矫正视力恶化、前房细胞分级和玻璃体混浊分级。与安慰剂组相比,阿达木单抗组治疗失败的风险降低了44%,治疗失败的中位时间显著延长且差异具有统计学意义[8-9]。这些初步研究证明用阿达木单抗治疗非感染性葡萄膜炎是一种非常有效的方法。

1.2 阿达木单抗在特定疾病相关葡萄膜炎中的应用

1.2.1强直性脊柱炎 一项多国、前瞻性、开放标签、非对照临床研究的预设亚组分析研究中,通过比较前葡萄膜炎耀斑率来评估阿达木单抗对活动期脊柱炎患者前葡萄膜炎发生率的影响[10]。该研究纳入1 250例活动性强直性脊柱炎患者,其中274例(21.9%)有前葡萄膜炎病史。每2周一次40 mg阿达木单抗皮下注射治疗持续20周。在阿达木单抗治疗期间,所有患者的前葡萄膜炎发作率降低了51%,274例有前葡萄膜炎病史患者的前葡萄膜炎发作率降低了58%,106例近期有前葡萄膜炎病史患者的前葡萄膜炎发作率降低了68%,43例有慢性葡萄膜炎患者的前葡萄膜炎发作率降低了45%。并且在阿达木单抗治疗期间出现的大多数前葡萄膜炎发作症状轻微,只有2例患者出现新发前葡萄膜炎。这说明阿达木单抗可有效降低活动性强直性脊柱炎患者的前葡萄膜炎发作率,包括近期有症状的前葡萄膜炎患者和慢性葡萄膜炎患者。

1.2.2白塞病 一项多中心回顾性观察性研究对40例(66眼)采用阿达木单抗治疗的白塞病相关性葡萄膜炎患者在基线、治疗3个月和12个月时的临床数据进行回顾性分析[11]。其中97.5%(39/40)的患者曾接受过糖皮质激素治疗,32.5%(13/40)的患者接受过其他生物制剂治疗,77.5%(31/40)的患者服用过改善病情的抗风湿病药物(disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs),92.5%的患者继续使用糖皮质激素治疗,42.5%的患者继续使用DMARDs。研究结果显示,与基线相比,使用阿达木单抗治疗3个月和12个月后,眼部炎症发作次数、最佳矫正视力、光学相干断层扫描测量的黄斑厚度、荧光素血管造影评估的血管炎发生率等指标均有显著改善,由此说明在视觉、临床、功能和形态学方面均有改善。这说明阿达木单抗对治疗白塞病相关的葡萄膜炎有效且安全,可长期控制眼部炎症。这项研究还发现阿达木单抗单用与联合其他免疫抑制剂的效果相当。阿达木单抗与DMARDs联合治疗的患者出现更多的耀斑,可能是由于基线时疾病的活动性较高,因此建议早期实施联合治疗。

1.2.3结节病 Erckens等[12]对26例患有难治性后葡萄膜炎而接受阿达木单抗治疗的结节病患者进行了一项前瞻性试验:纳入患者均对泼尼松和甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)无反应或不耐受。在患者接受每周一次阿达木单抗40 mg皮下注射后进行为期12个月的系统随访。该研究对眼内炎症体征的定位和改善、稳定或恶化进行评分,比较了基线、6个月和12个月的结果。结果显示,使用阿达木单抗治疗12个月后,15例脉络膜受累患者中10例消退,5例部分改善;1例血管炎得到缓解;8例视神经乳头炎中7例消退,1例部分缓解;8例黄斑水肿中5例消退,3例部分缓解;5例玻璃体受累完全清除;最终结果是85%(22/26)的患者好转,15%(4/26)的患者病情稳定。在12个月时,成功治疗的患者未报告复发。患者的平均全身糖皮质激素剂量为每天(15.6±10.7)mg,随后降至每天(3.6±5.0)mg。MTX剂量从每周(9.6±5.5)mg降至研究结束时的每周(5.6±4.1)mg。这项试验结果说明阿达木单抗治疗难治性慢性非感染性后葡萄膜炎是有效的,可有效改善眼内炎症症状及疾病的其他相关临床指标,并显著减少治疗期间泼尼松和MTX的用药剂量。

2 阿达木单抗在非感染性葡萄膜炎治疗中的安全性

2.1 阿达木单抗在特殊人群中的安全性

2.1.1儿童及青少年 一项国际多中心研究[13]纳入患有非感染性前葡萄膜炎的患儿21例(36眼),患儿接受了以24 mg/m2每2周皮下注射阿达木单抗一次,最大剂量为每2周40 mg的治疗。在阿达木单抗治疗开始和每3个月时收集病程、伴随的全身性疾病、葡萄膜炎的特征、阿达木单抗治疗持续时间、眼部复发及最佳矫正视力等相关指标进行分析。结果显示,11例患儿(19眼)在使用阿达木单抗后没有出现进一步的眼部炎症;10例(17眼)显示出显著的临床改善,包括眼部复发的严重程度和/或频率的降低。该研究期间,仅有1名患者报告了全身性淋巴结肿大不良事件。这说明阿达木单抗治疗儿童或青少年葡萄膜炎安全、有效。

一项纳入接受每周一次阿达木单抗治疗幼年特发性关节炎和小儿慢性葡萄膜炎患者60例的安全性回顾分析[14]发现,每周一次的阿达木单抗给药最常用于治疗葡萄膜炎(17/60,占28%)和类风湿因子阴性多关节型幼年特发性关节炎(15/60,占25%),开始用药的平均年龄为13.9岁,平均用药持续时间为2年。在用药期间,24例(40%)患者出现过不需要抗菌药物的轻微感染,24例(40%)出现过需要抗菌药物治疗的感染,只有3例(5%)感染需要住院治疗,2例(3%)发展为自身免疫性疾病。实验室检查异常、注射部位反应和严重的不良事件均少见。无需住院治疗的感染虽然常见,但大多数是常见的儿童感染,包括病毒性疾病、鼻窦炎、咽炎、耳炎等。这说明阿达木单抗的这种超说明书用法相对安全。

一项多中心双盲随机安慰剂对照试验评估了阿达木单抗对患有MTX难治性幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎的2岁或以上儿童和青少年的疗效和安全性[15]。所有患者每周接受稳定剂量的MTX口服或皮下注射(10～20 mg/m2;最大剂量25 mg),试验中以2∶1的比例随机分配接受阿达木单抗(剂量为20 mg/m2或40 mg/m2)或安慰剂,每2周皮下注射一次,主要终点是治疗失败或治疗18个月后,并随机分组后对患儿进行了长达2年的随访。与单独使用MTX相比,阿达木单抗治疗显著延迟了治疗失败的时间(P<0.000 1)。与安慰剂组相比,阿达木单抗组患者局部糖皮质激素剂量明显减少(P=0.04),停用局部糖皮质激素的患者数量明显增多(P=0.02)。而与安慰剂组相比,阿达木单抗组报告的不良事件和严重的不良事件更频繁,最常见的不良事件是轻微感染、呼吸系统疾病和胃肠道疾病。综上所述,阿达木单抗联合MTX治疗幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎是有效的,但是要关注不良事件的发生。

2.1.2妊娠期妇女 阿达木单抗是一种人源化单克隆抗体(IgG)。人IgG的胎盘穿透性取决于IgG亚类、母体血清浓度、出生体重和胎龄,通常随着怀孕的进行而增加[16]。根据妊娠期使用阿达木单抗的现有研究,还不能可靠地建立阿达木单抗与出生缺陷之间的关联性[17]。

一项前瞻性队列研究纳入在孕早期接受阿达木单抗治疗的类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)或克罗恩病(Crohn disease,CD)孕妇257例、未使用阿达木单抗治疗的RA或CD孕妇120例,以及没有RA或CD的孕妇225例,42例失访。各组间自然流产、轻微出生缺陷、早产、低出生体重、严重或机会性感染风险增加等主要出生缺陷的发生率没有显著差异,3个组均未报告死胎或恶性肿瘤。患有RA或CD的孕妇早产的风险增加,但与阿达木单抗的暴露无关[18]。

在怀孕期间,抗体通过胎盘从母体转移到胎儿,此转移通过新生儿Fc受体发生,并为新生儿提供免疫力。阿达木单抗经Fc受体主动转运穿过胎盘。新生儿血液和脐带血中的药物水平反映了活跃的胎盘运输。这在一项纳入10例母亲暴露于阿达木单抗的小型病例研究中得到证实,婴儿体内该药物浓度高于母亲,为4.28～17.7 μg/mL,且出生后11个月婴儿体内仍可检测到该药物[19]。虽然目前并没有证据表明阿达木单抗治疗会导致不良的母胎结局,但是我们仍建议在妊娠中期进行治疗药物监测,有助于指导妊娠晚期的给药。另外,对于在子宫内暴露于阿达木单抗的婴儿,不推荐在其母亲妊娠期间最后一次注射阿达木单抗后的5个月内接种活疫苗(如卡介苗疫苗等)[6]。

2.1.3哺乳期妇女 目前对于阿达木单抗是否会影响母乳的产量或影响母乳喂养的婴儿尚没有定论。根据已发表文献的有限数据表明,阿达木单抗会以极低的浓度通过乳汁排泄[20-21]。阿达木单抗是一种大分子,口服给药时在胃肠道中降解。预期母乳中的阿达木单抗对接受哺乳的新生儿/婴儿全身影响很小,但其对局部接触胃肠道的影响尚不清楚。

根据3例病例报告的信息,母乳中阿达木单抗的浓度为母体血清浓度的0.1%～1%。一份病例报告描述了一名接受阿达木单抗治疗的26岁女性CD患者母乳中阿达木单抗浓度为相应血清浓度的1/100。妊娠第30周时停用该药,产后4周重新开始阿达木单抗的治疗,每2天采集一次母乳样本,发现血清阿达木单抗浓度在第3天达到峰值4 300 ng/ml,然后继续下降。母乳中药物浓度最初是无法检测到的,但在注射后第6天达到31 ng/ml[20]。第2例孕妇在分娩前3.5周进行了最后一次阿达木单抗治疗。产后第21周和最后一次阿达木单抗注射后7天,母亲血清中的阿达木单抗浓度与围产期浓度相当(6 700 ng/ml),而母乳中的药物浓度<1/1 000(4.83 ng/ml)。相应婴儿血清浓度未检测。第3例在最后一次母体给药后9天,即产后8周测得母亲血清浓度5 500 ng/ml,母乳浓度4.88 ng/ml,母乳喂养婴儿的血清中未检测到阿达木单抗[21]。

在一项针对21位患有炎症性肠病接受生物疗法的妇女及其婴儿的多中心前瞻性研究中,只有2例女性的母乳中可检测到阿达木单抗,并于输注后12～24小时内达到最大浓度[22]。该研究结果还显示与非母乳喂养的婴儿或未接触这些生物制剂的婴儿相比,采用生物制剂、免疫调节剂或联合疗法治疗母亲的母乳喂养婴儿具有相似的感染风险和发育进程。

综上所述,在没有其他可替代的药品时,应充分评估权衡治疗期间婴儿暴露的风险、母乳喂养对婴儿的益处及治疗对母亲的益处,再决定是否在哺乳期间使用阿达木单抗,并注意监测婴儿的不良反应和奶量。

2.2 阿达木单抗的长期安全性

一项开放标签、多中心、Ⅲ期扩展研究评估了阿达木单抗扩展治疗在非感染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎患者中的长期疗效和安全性[23]。该研究纳入的424例患者均接受每2周皮下注射一次阿达木单抗40 mg,记录150周的最终疗效结果和长达362周的治疗安全性结果。研究显示使用阿达木单抗长期治疗可以使活动性葡萄膜炎患者病情稳定,并且减少了糖皮质激素的使用量,并保持非活动性葡萄膜炎患者病情稳定。大多数不良事件为轻度或中度,最常报告的不良事件是感染(n=275,79个事件/100患者年)。不良事件和严重不良事件的发生率分别为396个事件/100患者年和15个事件/100患者年。总体来说,阿达木单抗治疗成人非感染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎在VISUAL Ⅲ研究的长期安全性与VISUAL Ⅰ和Ⅱ期临床研究结果[8,24]一致,和阿达木单抗用于其他适应证的安全性一致。

2.3 阿达木单抗与其他抗TNF-α药物对比

目前,应用于非感染性葡萄膜炎治疗的TNF-α抑制剂除了阿达木单抗外,还有英夫利昔单抗和依那西普[5,25]。

英夫利昔单抗是一种单克隆嵌合IgG1抗体,和阿达木单抗在难治性非感染性葡萄膜炎中的疗效相似[5]。一项开放标签的多中心研究比较了使用英夫利昔单抗和阿达木单抗治疗难治性白塞病相关葡萄膜炎一年以上的疗效[26]:103例患者在第0、2、6周和之后每4～8周静脉注射3～5 mg/kg英夫利昔单抗,74例患者每隔1周皮下注射40 mg阿达木单抗,不加负荷剂量。治疗1年后,2个组患者的所有眼部参数均有改善。但是,接受阿达木单抗治疗的患者在前房炎症改善、玻璃体炎改善和最佳矫正视力上有明显更好的结果。并且阿达木单抗的耐受性较好,这可能与二者给药方式不同有关。一项回顾性研究评估了阿达木单抗和英夫利昔单抗治疗难治性视网膜血管炎的疗效,结果显示二者的疗效均非常显著[27]。而该团队在另一项回顾性研究中发现,英夫利昔单抗比阿达木单抗能减少更多糖皮质激素的使用,解决葡萄膜黄斑水肿的能力也更强[28]。这说明阿达木单抗和英夫利昔单抗治疗非感染性葡萄膜炎的疗效是非常明确的,而阿达木单抗的耐受性相对更好一些。阿达木单抗不需要静脉注射或住院治疗,它可能成为某些疾病的首选药物[29]。

依那西普是p75和p55 TNF-α受体的可溶性竞争性拮抗剂[5]。多项研究表明依那西普治疗葡萄膜炎的效果不明显,安全性也不够高[30-33]。并且依那西普在眼部穿透力较低,所以目前的指南不推荐其用于治疗葡萄膜炎[34-35]。

3 结论

非感染性葡萄膜炎是人类眼病中主要的致盲原因之一,需要迅速控制眼内炎症,预防不可补救的眼损伤。通常在患者对常规免疫抑制药无效或耐受性差时建议使用TNF-α抑制剂。阿达木单抗是目前应用较广泛的抗TNF-α药物之一。多项前瞻性和回顾性研究已证实阿达木单抗对非感染性葡萄膜炎的治疗非常有效,对强直性脊柱炎等全身疾病相关非感染性葡萄膜炎的治疗也有明确的效果。阿达木单抗在儿童、青少年、妊娠期妇女、哺乳期妇女等特殊人群葡萄膜炎的治疗中疗效明确,不良反应可以耐受,其长期安全性研究至今未发现新的不良事件。与其他抗TNF-α药物相比,阿达木单抗在治疗非感染性葡萄膜炎方面是一种极其有效、安全和持久的药物。但作为生物制剂,其仍然有一定的毒性,例如易引发感染,增加儿童、青少年和老年患者患恶性肿瘤的风险,发生注射部位反应和免疫抑制等[6]。

阿达木单抗的治疗应在具有相关治疗经验的专科医生的指导监控下进行,与其他药物联合治疗时(例如糖皮质激素或免疫抑制剂),应对治疗方案进行优化。药师对患者进行用药教育时应提醒患者在使用任何其他药物(包括非处方药、维生素和中药)或者接种疫苗之前,应咨询医生或药师。还需要告知患者使用阿达木单抗可能会出现注射部位反应、头痛、皮疹、恶心、腹痛和背痛等不良反应,叮嘱患者一旦出现其他新的或更严重不良反应(例如心力衰竭、神经系统疾病、自身免疫性疾病等)要立刻就医。阿达木单抗会使患者更容易发生出血或感染,要注意预防外伤和手卫生。应该对使用阿达木单抗的患者密切监测并且定期随访,并对持续长期治疗的受益和风险进行定期评估。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突