高 健，陈雨青

安徽省儿童医院内分泌代谢科，安徽 合肥 230001

川崎病（Kawasaki disease，KD）多见于5岁以下儿童，且以男性居多，临床表现多以发热、口唇干红、伴全身性皮疹等为主要特征[1]。研究显示，KD的发病率为20%～25%，呈逐年增高趋势[2]。血管损伤作为KD患儿常见的并发症之一，既往研究表明若未及时诊断以及规范治疗，15%～30%的KD 患儿会出现血管损伤[3]。目前临床诊断以发热等症状为主，急性期反应蛋白、红细胞沉降率是最常用的实验室指标，但缺乏特异性，且对KD患儿血管损伤缺乏预测价值，故临床尚待寻找具有特性且可预测患儿血管损伤的实验室指标。N末端脑利钠肽（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）由心脏组织受刺激后产生，心肌缺血、坏死、损伤等均可导致NTproBNP水平上调[4]。可溶性肿瘤发生抑制蛋白2（soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2）是新一代心力衰竭的管理标志物，已有研究表明其水平与心力衰竭严重程度和心功能损伤程度有关[5]。基于此，本研究旨在探讨KD患儿血清sST2、NT-proBNP 水平变化情况及其对血管损伤的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年3月至2023年1月于安徽省儿童医院就诊的KD 患儿的临床资料。纳入标准：（1）符合KD 诊断标准[6]，即以下症状符合5项及以上，包括发热时间＞5 d；双眼结膜充血；唇以及口腔存在皲裂、弥漫性充血等改变；皮肤存在多形性红斑、皮疹；存在足底及指趾末端硬肿、潮红等改变；患儿颈部出现淋巴结肿大（非化脓性），且直径大于1.5 cm。（2）确诊时尚未接受相关治疗。（3）临床资料完整。排除标准：（1）伴有心功能异常或其他重要器官病变；（2）急慢性感染性疾病。根据纳入标准与排除标准，最终共纳入105患儿为KD 组，根据患儿是否发生血管损伤将其分为损伤组（n=36）、未损伤组（n=69）。另选择同期进行血清sST2、NT-proBNP 检测的体检健康儿童为对照组（n=58）。两组儿童性别、年龄、体重比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组儿童的临床特征

1.2 方法

KD组及对照组均空腹采集静脉血5 ml，静置后对血液样品进行离心，离心速度为3500 r/min，离心5 min，离心半径为3 cm，采用化学发光法检测血清NT-proBNP 水平，采用酶联免疫吸附法检测血清sST2水平。采用超声心动图和心电图检查患儿冠状动脉情况，血管损伤指KD 患儿出现冠脉扩张或冠脉瘤、心律失常、ST段异常等[7]。

1.3 观察指标

比较KD组与对照组儿童的血清sST2、NT-proBNP水平，分析KD患儿发生血管损伤的影响因素，观察血清sST2、NT-proBNP 水平对血管损伤的预测价值。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析，符合正态分布且方差齐性的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Logistic回归分析血管损伤的危险因素；采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析血清sST2、NT-proBNP 水平对KD 患儿血管损伤的预测价值，计算ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）、95%CI、灵敏度、特异度等。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清sST2、NT-proBNP 水平的比较

KD组患儿血清sST2、NT-proBNP 水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）?

表2 两组儿童血清sST2、NT-proBNP水平的比较（±s）

表2 两组儿童血清sST2、NT-proBNP水平的比较（±s）

组别sST2（μg/L）NT-proBNP（ng/L）KD组（n=105）58.01±19.16783.35±243.18对照组（n=58）26.17±10.25341.12±137.24 t值11.7512.761 P值＜0.05＜0.05

2.2 KD 患儿发生血管损伤影响因素的单因素分析

损伤组与未损伤组患儿性别、年龄、热程、白蛋白、sST2、NT-proBNP 水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 KD患儿发生血管损伤影响因素的单因素分析

2.3 KD 患儿发生血管损伤影响因素的多因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的年龄、性别、热程、白蛋白、sST2、NT-proBNP 水平作为自变量，血管损伤发生情况作为因变量（未发生=0，发生=1），纳入Logistic回归模型进行多因素分析，结果显示，年龄、性别、热程、白蛋白、sST2、NT-proBNP 水平均为KD患儿发生血管损伤的独立危险因素（P＜0.05）。（表4）

表4 KD患儿发生血管损伤影响因素的多因素分析

2.4 血清sST2、NT-proBNP 及两者联合对血管损伤的预测价值

ROC曲线结果显示，NT-proBNP 预测KD 患儿发生血管损伤的灵敏度、特异度均高于sST2，差异有统计学意义（P＜0.05）；以KD发生血管损伤为因变量，血清sST2、NT-proBNP 为协变量，进行二元Logistic回归分析，得到方程Logit（P）=-59.334+1.253a+1.146b（a、b分别对应血清sST2、NT-proBNP 浓度），对回归方程进行转化得到联合预测因子（sST2+NT-proBNP），其诊断KD患儿发生血管损伤的最佳预测值＞1082.36，两者联合预测KD患儿发生血管损伤的AUC、灵敏度、特异度与单一指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表5、图1）

图1 血清sST2、NT-proBNP及两者联合预测KD患儿发生血管损伤的ROC曲线

表5 sST2、NT-proBNP及两者联合对血管损伤的预测价值

3 讨论

KD 为全身血管性炎性综合征，可引起全身血管内皮细胞损害，以血管损伤的危害最大。KD 并发血管损伤患儿易出现血管内皮破损，并伴随一定程度的血流动力学异常、高凝及炎性反应，对患儿预后情况产生不利影响。目前关于KD 并发血管损伤的致病机制尚未明确，多位学者推测可能与免疫系统异常活化、冠脉内皮细胞紊乱、损伤细胞基质降解等因素有关[8]。脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）是一种心脏内分泌激素，目前研究表明，在心力衰竭、心脏受损时会刺激BNP 的释放，NT-proBNP 是由BNP 裂解而来，其血浆半衰期明显较BNP 长，是敏感、可靠的早期血管损害标志物[9]。sST2是白细胞介素（interleukin，IL）的受体超家族内成员之一，已被证实参与心肌细胞对应激和损伤的急性应答[10]。sST2水平不受患者年龄、肾功能不全等因素的影响，现已成为当下心血管领域新兴的生化标志物之一。近年来，随着临床的深入研究，越来越多研究显示，KD 血管损伤与患儿成年后心肌缺血存在一定的关联，但目前对于血清NT-proBNP、sST2水平与KD 患儿血管损伤的关系尚处于研究阶段。

本研究结果显示，KD 组患儿血清sST2、NT-proBNP水平均高于对照组，提示KD 患儿存在血清sST2、NTproBNP 水平异常，与既往研究结果一致[11-12]。进一步根据KD 患儿是否发生血管损伤进行分组分析，结果显示，损伤组患儿血清sST2、NT-proBNP 水平均高于非损伤组患儿，提示血清sST2、NT-proBNP 水平的异常变化与KD患儿血管损伤的发生密切相关。目前对于KD 患儿机体中sST2、NT-proBNP 水平上调的原因尚未完全明确，有研究认为可能与缺血、细胞因子或局部炎症的影响有关[13]。邵东和陈洁[14]及高燕等[15]研究显示，KD 患儿全身性炎症反应、血管通透性的增加可导致血管损伤，刺激血浆BNP水平上调，同时外周血液中多种因子和炎性介质会诱发血管损伤，也会引起血清NT-proBNP 异常升高。邢帅帅等[16]研究显示，释放前炎症因子可能激活邻近细胞产生sST2，而sST2蛋白作为人体内IL-33的特异性受体，可通过与IL-33结合抑制IL-33/ST2L 信号通路传导，从而导致血管损伤或加重血管损伤程度，另有研究认为sST2能参与炎症反应[17]。本研究结果显示，KD 患儿年龄、性别、热程、白蛋白、sST2、NT-proBNP 水平均为血管损伤的独立危险因素，与既往研究结果一致[18-19]，提示KD 患儿诊治中及时控制体温，监测患儿血清白蛋白、sST2、NT-proBNP水平对其预后至关重要。本研究ROC 曲线结果显示，NTproBNP 预测KD 患儿血管损伤的灵敏度及特异度均高于sST2，sST2联合NT-proBNP 预测KD 患儿血管损伤的AUC、灵敏度、特异度与单一指标预测比较，差异无统计学意义，提示NT-proBNP 水平对于KD 患儿血管损伤具有较好的预测价值。但本研究仍存在不足之处，选取样本量较小，属于回顾性研究，未进一步观察KD 患儿血清sST2、NT-proBNP 水平与预后情况的关系，因此，未来将增加样本量并对患儿进行远期随访，开展前瞻性、多中心研究进行深入论证。

综上所述，KD合并血管损伤患儿血清sST2、NTproBNP 水平明显升高，年龄、性别、热程、白蛋白、血清sST2、NT-proBNP 均为KD患儿血管损伤的独立危险因素，且血清NT-proBNP 水平对于KD患儿血管损伤具有较好的预测价值，可为早期诊治KD提供理论依据。