黄姗珊 魏洪福 王寒雪 喻浩耘 张美杰 王 令 袁孝雪 史成阳 李进京

(佳木斯大学 药学院,黑龙江 佳木斯 154007)

甲磺酸萘莫司他又名6-脒基-2-萘基 4-胍基苯甲酸酯甲基磺酸盐,结构式如图1,为白色或黄色晶体粉末,微溶于甲醇、乙醇,不溶于丙酮,熔沸点较高,有可燃性。

图1 甲磺酸萘莫司他结构

甲磺酸萘莫司他是一种非肽类合成蛋白酶抑制剂,于1986年由日本Japan Tobacco公司率先研发上市,用于治疗胰腺炎。1987年又提出甲磺酸萘莫司他具有抗弥漫性血管内凝血(DIC)作用,且在血液透析中有抗凝作用[1]。甲磺酸萘莫司他对胰蛋白酶和磷脂酶A2、胰蛋白酶、肽释放酶(血管舒缓素)、纤维蛋白溶酶、纤维蛋白酶以及补体系统经典途径的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶都有很强的选择性抑制作用[2]。临床上主要用于治疗急性胰腺炎、急性恶化的慢性胰腺炎,也可用于血液透析、冠状动脉搭桥术、肝脏切除术时的抗凝、肾小球肾炎伴系统性红斑狼疮或混合型冷球蛋白血症[2]。

1 甲磺酸萘莫司他的合成

以4-胍基苯甲酸盐酸盐和氯化亚砜为原料制得4-胍基苯甲酰氯盐酸盐,再与6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐反应合成甲磺酸萘莫司他(图2)[3,4]。

图2 4-胍基苯甲酰氯盐酸盐与6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐合成甲磺酸萘莫司他

赵煜松[1]报道了以亚硫酰氯和4-胍基苯甲酸盐酸盐为原料反应得到4-胍基苯甲酰氯盐酸盐;向4-胍基苯甲酰氯盐酸盐加入吡啶、6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐反应得到对脒基苯甲酸-6-脒-2-萘酯碳酸盐;向对脒基苯甲酸-6-脒-2-萘酯碳酸盐加入乙醇和甲磺酸得到甲磺酸萘莫司他(图3)。

图3 对脒基苯甲酸-6-脒-2-萘酯碳酸盐合成甲磺酸萘莫司他

陈宝泉等[5]报道了以对氨基苯甲酸为原料制 4-胍基苯甲酰氯盐酸盐,再与6-溴-2-萘酚经氰化、加成、氨解及成盐制得6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐,然后在无水吡啶、二环己基碳二亚胺(DCC)和DMAP作用下合成甲磺酸萘莫司他(图4)。

图4 6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐合成甲磺酸萘莫司他

尤晓明等[6]报道了对氨基苯甲酸先与浓盐酸、乙醇、单氰胺水溶液反应得到对胍基苯甲酸盐酸盐。向此对胍基苯甲酸盐酸盐中加入6-脒基-2-萘酚、4,5-二氰基咪唑和二氯甲烷,反应得到甲磺酸萘莫司他(图5)。

图5 对胍基苯甲酸盐酸盐与6-脒基-2-萘酚合成甲磺酸萘莫司他

此方案的优点在于:在制备对胍基苯甲酸盐酸盐过程中改用单氰胺水溶液,合成甲磺酸萘莫司他时使用4,5-二氰基咪唑(DCI)代替DCC,二氯甲烷代替吡啶,所用试剂的毒性降低,减小了对人体的损害;反应生成的杂质溶解在反应溶剂中,容易在后处理操作中除去。

合成中需注意:甲磺酸萘莫司他合成过程中可能会产生甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯或甲磺酸异丙酯,他们都具有毒性,这是甲磺酸萘莫司他具有毒性的原因。所以甲磺酸萘莫司他在使用时的用量不得超过600 mg。

2 甲磺酸萘莫司他的药理作用

2.1 治疗胰腺炎

胰腺炎是由于胰蛋白酶原被激活成胰蛋白酶,蛋白酶激活受体能激活丝氨酸蛋白酶PAR末端细胞外部分新产生的氨基酸序列,从而产生一系列病理反应。

甲磺酸萘莫司他对胰蛋白酶、纤维蛋白酶等丝氨酸蛋白酶类的活性有很强的抑制作用,可减少胰蛋白酶进入血液的概率,降低胰蛋白酶的活性。故此,甲磺酸萘莫司他适用于一系列胰腺炎症,如急性胰腺炎、恶化慢性胰腺炎、术后胰腺炎、外伤性胰腺炎等。

2.2 抗凝剂

甲磺酸萘莫司他可在实施去除血浆时作抗凝剂。

因其具有抑制蛋白酶的作用,北村伸哉等[7]将甲磺酸萘莫司他用于败血症和肾脏治疗中。甲磺酸萘莫司他作为抗凝剂,能明显降低出血性并发症的发生概率。在血液透析中,甲磺酸萘莫司他的作用也大于肝素(血液净化中的抗凝剂)。由于能抑制血小板凝集以及血栓形成,甲磺酸萘莫司他作为抗凝剂得到了广泛的应用[8]。但因甲磺酸萘莫司他价格昂贵,且容易导致过敏反应,所以一般只应用在严重出血性并发症中。

2.3 治疗神经性疾病

甲磺酸萘莫司他用于治疗神经性疾病可以有效地抑制凝血酶的表达。当中枢神经受到创伤或发生炎症时,凝血酶表达活性显著增强,会引起中枢系统性疾病,如脑缺血、癫痫、帕金森病、多发性硬化。通过抑制凝血酶的表达,可以减少这类疾病的发生。廖红等[9]通过试验证明了甲磺酸萘莫司他对永久性缺血造成的脑损伤或缺血再灌注造成的脑损伤具有一定的防治作用,甲磺酸萘莫司他有望成为防治缺血性脑中风药物。

段会全[10]发现甲磺酸萘莫司他可通过抑制凝血酶表达,提升神经营养因子水平,从而减少神经细胞凋亡的数量、神经元的坏死,实现修复作用;同时甲磺酸萘莫司他对血脑屏障的修复也有效果,能促进中枢神经系统的修复。

2.4 抗癌

甲磺酸萘莫司他可使结、直肠癌细胞凋亡,抑制结、直肠癌细胞的生长和繁殖,可应用于结、直肠癌的防治。甲磺酸萘莫司他和奥沙利铂联合使用对直肠癌的治疗效果提升显著[11]。甲磺酸萘莫司他可杀死胰腺癌细胞,也可以抑制鳞状癌细胞生长和转移,治疗各种腺癌。

2.5 伤口愈合的特效药

甲磺酸萘莫司他能使手术缝合的张力强度保持不变,在临床上常用作伤口早期愈合的特效药。伤口难以愈合的原因是结缔组织的胶原蛋白降解使其缝合的张力强度下降,要使伤口愈合就要阻止胶原蛋白的降解,而甲磺酸萘莫司他能抑制丝氨酸蛋白酶的表达活性,是有效的蛋白酶抑制剂,能有效阻止胶原蛋白的降解。

2.6 其他药理作用

东京大学医学科学研究所亚洲传染病研究中心就甲磺酸萘莫司他阻止新冠肺炎病毒侵入人体发布了相关报道,赛升药业目前已进入甲磺酸萘莫司他项目临床Ⅲ期阶段,已启动四家临床中心试验入组。

甲磺酸萘莫司他结构中含有胍基,双胍类化合物可通过生物体中的胍基和某些特定基团来改变生物体正常的物质和能量代谢。他们对细菌有明显的亲和力,具有良好的抗菌杀菌效果,且无毒。他们可以作为消毒剂或防腐剂,但其浓度把控很重要。如用于隐形眼镜护理消毒液、眼药水防腐剂,还可用于化妆品、洗手液、肥皂等。双胍类可以清洁牙齿,防止牙石和牙菌斑的产生,并可制成漱口水。其毒性低,适应性强,可与多种成分配合使用。双胍类化合物是一种高效低毒的新型化合物,可减少放疗或化疗药物对造血功能的损害,增加血细胞水平,或辅助肿瘤治疗[12]。

3 结语

本文对近些年甲磺酸萘莫司他的合成方法及药理作用进行了总结。甲磺酸萘莫司他是一种蛋白酶抑制剂,广泛用于治疗蛋白酶异常引起的一系列炎症,还可与多种药物配合使用治疗疾病,以提高药物的稳定性。甲磺酸萘莫司他安全性好、可塑性强、疗效持久,广泛应用于医药、化工等领域。现有合成方法不多,研究前景广阔,同时其药理作用值得更加深入研究。