杜庆伟,徐瑛,闫雪生,袁敏,张继兰,孟静，黄文倩，郭昭丽

1 单县中心医院药剂科，菏泽 274300；2 单县张集镇卫生院，菏泽 274300；3 山东省中医药研究院，济南 250014

磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α（phosphatidylinositol-3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）相关的过度生长谱系疾病临床表现为一系列症状，主要的特征是先天性或儿童早期出现节段/局灶性过度生长，伴或不伴有细胞发育异常。PIK3CA 相关的过度生长谱系疾病根据所涉及的组织或器官，可分为不同的临床综合征，如巨脑-毛细血管畸形、先天性不对称过度生长等。过度生长的主要区域有大脑、四肢（包括手指和脚趾）、躯干（包括腹部和胸部）和面部，过度生长区域通常呈不对称分布。血管畸形可包括毛细血管畸形、静脉畸形，较少见于动脉畸形或混合畸形（毛细血管-淋巴-静脉畸形）。广泛性大脑过度生长可能伴有特定大脑结构的继发性过度生长，导致脑室肿大，胼胝体明显变厚，小脑扁桃体异位伴后窝拥挤。淋巴畸形可能发生在不同的部位，并可能导致各种临床问题，包括肿胀、疼痛，偶尔还有创伤继发性的局部出血。目前尚不清楚PIK3CA相关的过度生长谱系疾病是否可遗传，因为大多数已确定的致病变异细胞是体细胞［1］。通常情况下，患者的治疗选择为手术或介入放射治疗［2］。

Alpelisib（商品名Vijoice）是一种激酶抑制剂，适用于2 岁及以上有PIK3CA 相关过度生长谱系疾病的严重表现且需要全身治疗的成人和儿童患者。Alpelisib 用于治疗由PIK3CA突变效应引起的成人和儿童PIK3CA 相关罕见过度生长情况。Alpelisib 通过抑制PI3K 通路起作用，主要是抑制PI3Kα亚型，是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration Food and Drug Administration，FDA）批准的首个用于治疗PIK3CA 相关的过度生长谱系疾病新药［2］。Alpelisib 口服薄膜衣片由瑞士诺华制药有限公司研发。Alpelisib 的化学名称为（2S）-N1-［4-甲基-5-［2-（2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基）-4-吡啶基］-2-噻唑基］-1，2-吡咯烷二羧基酰胺。Alpelisib 是一种白色或近似白色的粉末，分子式为C19H22F3N5O2S，相对分子质量为441.47g/mol。由于alpelisib 获批时间尚短，其药理学、有效性、不良反应等相关研究还需要大规模临床研究来支持。基于此，本文通过简要介绍alpelisib 的作用机制、药动学、药物相互作用、非临床毒理学评价、临床研究和安全性等，以期为临床应用提供参考。

1 作用机制

Alpelisib 是一种磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase ，PI3K）抑制剂，主要抑制PI3Kα和PIK3CA基因突变导致PI3Kα和PI3K/蛋白激酶B 信号的激活，抑制细胞转化及肿瘤的产生。PI3K 是一种关键的脂质激酶控制参与细胞增殖、运动、生存和代谢的信号通路［3］。PIK3CA突变已被发现可诱导一系列过度生长和畸形。在先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧凸/骨骼和脊柱综合征小鼠模型中，alpelisib对PI3K 通路的抑制作用改善了小鼠的疾病症状，且改善程度受制于alpelisib 开始治疗时间。停用alpelisib 后，症状可以逆转［4］。

2 药动学

Alpelisib 在健康受试者和患有实体瘤的成年患者中的药动学研究，经口服给药后稳态最大血浆浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）在30mg（最低批准推荐剂量的0.6 倍）到450mg（最高批准推荐剂量的1.8 倍）的剂量范围内成比例增加。Alpelisib 的日平均累积量为1.3～1.5mg，在给药后3 天内达到稳态血浆浓度。达到血浆浓度峰值（Tmax）的中位时间为2～4h。一顿高脂肪高热量餐（985 卡路里含58.1g 脂肪）使alpelisib 的AUC增加73%，Cmax增加84%，而一顿低脂肪低热量餐（334 卡路里含8.7g 脂肪）在单次给予alpelisib 300mg 剂量后，alpelisib 的AUC增加77%，Cmax增加145%。低脂肪低热量餐与高脂肪高热量餐之间alpelisib 的AUC无临床相关统计学差异。在稳态时，alpelisib 的表观分布体积为114L，蛋白结合率为89%。Alpelisib 的半衰期预计为8～9h。在体外，alpelisib 主要通过化学和酶水解代谢，较少由CYP3A4 代谢。在禁食条件下，单次口服经放射标记的alpelisib 400mg（最高批准推荐剂量的1.6 倍）后，在粪便中发现81%的代谢物（36%为原型成份），在尿液中发现14%的代谢物（2%为原型成份）［5］。

一项Ⅰb 期剂量递增的临床研究（NCT01219699）［6］发现带有PIK3CA突变或扩增的肿瘤患者（n=134）中，alpelisib 口服剂量30～450mg，qd给药或120～200mg，bid给药，以28 天为1 个周期，直到疾病进展或出现不可接受的毒性反应发生。400mg，qd（65 例患者达到）和150mg，bid（15 例患者达到）确定为最大耐受剂量。在最大耐受剂量下，第1 周期第1 天的中位数浓度达峰时间约为2h，在400mg，qd给药时，中位数半衰期为7.6h。在第1 个周期第1 天，第1 个周期第8 天和第2 个周期第1 天，药动学特征和药物暴露量相似。在qd方案治疗的患者中，稳定状态下的患者间变异呈现中等强度，Cmax的平均变异系数为17%～43%，AUC0～24h的平均变异系数为16%～41%。在bid接受该药的患者中，Cmax的平均变异系数为37%～54%，AUC为26%～40%。

单室模型可以较好地描述alpelisib 的药动学特征，典型人群口服alpelisib 后的清除率和分布量分别约为10L/h（受试者变异性26%）和108L（受试者变异性28%）。最佳转运隔室约为8.1 个，到达吸收室的平均转运时间为1.28h（受试者变异性32%），吸收率和吸收程度的情景变异性分别约为46%和26%［4］。

3 药物相互作用

当alpelisib 与雷尼替丁（H2受体拮抗剂）同时使用并按指示与食物同时给药时，没有观察到临床药动学的统计学差异。在禁食状态下，同时使用雷尼替丁可降低alpelisibAUC约30%，降低Cmax约51%，单次口服剂量300mg（最高批准推荐剂量的1.2 倍）。在低脂低卡餐的存在下，雷尼替丁的AUC降低21%，Cmax降低36%。依维莫司（CYP3A4和P-gp 的底物）与alpelisib 同时使用时，未观察到其药动学的统计学差异。Alpelisib 对CYP3A4具有时间依赖性抑制作用，诱导CYP2B6、CYP2C9和CYP3A4。Alpelisib 是乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）的底物，是P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的抑制剂。Alpelisib 在临床相关浓度下抑制BCRP、多药耐药相关蛋白-2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2）、胆汁酸盐输出泵转运蛋白（bile salt export pump，BSEP）、有机阴离子转运多肽1B1（organic anion transporting polypeptide 1B1，OATP1B1）、OATP1B3、重组八聚体结合转录因子1（recombinant octamer binding transcription factor 1，OCT1）、OCT2、有机阴离子转运蛋白1（Organic anion transporter 1，OAT1）、OAT3、多药及毒性化合物外排转运蛋白1（multidrug and toxic extrusion transporter1，MATE1）和MATE2K 的潜力较低［7］。Wang 等［8］建立并验证了一种基于超高效液相色谱-串联质谱技术的测定大鼠血浆中alpelisib 含量的灵敏方法，并成功应用该方法研究了CYP3A4 抑制剂对大鼠体内alpelisib 药动学的影响。用该方法检测alpelisib 的血浆水平，与伊曲康唑相比，酮康唑可以提高alpelisib 的血浆浓度，且alpelisib 在体内药动学的改变更明显。

雷尼替丁仅在空腹而非进食状态下表现出pH介导的药物相互作用效应。进食状态下，alpelisib吸收量增加，且其肠通透率受到全身暴露量的限制。对健康受试者的模拟研究显示，与禁食条件相比，餐后血浆Cmax增加约2 倍，AUC增加1.5 倍，其在某种程度上具有积极食物效应［4］。

4 非临床毒理学评价

相关研究提示Alpelisib 在体外细菌回复突变（Ames）试验中没有诱变作用，在人细胞体外微核和染色体畸变试验中没有致畸作用［4］。Alpelisib在大鼠体内微核实验中无遗传毒性。在一项大鼠生育能力和早期胚胎发育研究中，雌性动物口服alpelisib 剂量为3、10 和20mg/（kg·d），在配对前4 周、交配期间、妊娠第6 天给予alpelisib；在20mg/（kg·d）的剂量下，alpelisib 增加了着床前和着床后的损失，导致着床点和活胚数量的减少［4］。在一项对大鼠的重复剂量毒性研究中，当剂量≥6mg/（kg·d）时，对雌性大鼠生殖器官的不良影响有阴道萎缩和发情周期变化［9］。

5 临床研究

17 例患者在PIK3CA 上有不同的表型和表达方式，其中6 例为先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣及骨骼异常患者，2 例为毛细血管畸形，9 例为局部生长过度。Alpelisib 治疗后所有患者均有良好改善，包括毛细血管畸形及表皮痣缩小、慢性胃肠道出血停止、脊柱侧凸改善，并改善了2 例患者的认知功能［9］。Alpelisib 耐受性良好，无器官毒性。相关不良影响包括1 级口腔溃疡和轻度高血糖［10］。

Garneau 等［11］对1 例29 岁的加拿大女性患者使用alpelisib，获得了良好的治疗效果。该患者的生理缺陷是在感染部位的皮肤活检中发现，包括PIK3CA中一个低等位基因Y1025A功能获得性突变。该患者临床表现为肠系膜脂肪瘤过度生长，伴反复发作的严重腹痛（阿片类药物依赖），左腿中度肥厚，右腿呈现大片葡萄酒色且伴大量浅表和深部静脉畸形。该患者的许多临床表现从幼儿期到成年期逐渐严重。由于这些原因，患者无法工作，多年来无论是社会活动还是身体活动都会受限。静脉畸形也导致肺栓塞的反复发作，最终需要长期的抗凝治疗。在服用alpelisib 150mg/d 的4 天后，腹痛开始消退。2 个月后，出现轻度间歇性腹泻，肠系膜过度生长和止痛剂的使用减少了约50%，而总体幸福感、生活质量和社交能力都有较好改善。

Wenger 等［12］的研究对5 例2～12 岁PIK3CA相关的头颈部淋巴畸形患儿（n=4）和面部浸润性脂肪瘤症患儿（n=1）开展alpelisib 单药治疗。治疗效果由父母报告、临床评估、日记/问卷和标准化临床影像评定，通过三维照片和磁共振成像测量面部体积。所有参与者的病变面积缩小，畸形、疼痛、出血均有改善或缓解。避免了常见的侵入性治疗（如气管切开术）。经过6 个月或更长时间的alpelisib治疗后，面部病变面积缩小（范围1%～20%），磁共振成像异常体积缩小（范围0%～23%），吞咽、上呼吸道通畅度和言语清晰度均有所改善。

Kim 等［13］研究分析了普萘洛尔和alpelisib 对偏侧性过度生长患者的治疗效果，通过对15 例有偏侧性过度生长的患者评估临床特征和全身磁共振成像表现，用受影响组织和外周血白细胞的基因面板进行靶向外显子组测序，PIK3CA 抑制剂alpelisib通过管理访问程序开具处方。结果发现的突变为PIK3CA（n=7）、Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（n=2）、同源性磷酸酶（n=1）、丝裂原激活蛋白激酶（n=1）、体细胞鸟苷酸结合蛋白G 蛋白α亚基q 多肽链（n=1）、TBC1D4（n=1）和TEK（n=1）。12 例患者使用普萘洛尔，其中7 例患者症状轻微改善；2 例PIK3CA 突变患者使用alpelisib后，治疗1年后患者全身磁共振成像提示肿块减少。靶向外显子组测序鉴定了偏侧性过度生长的各种遗传特征。普萘洛尔可作为减轻血管症状的辅助治疗，但PIK3CA 抑制剂将成为PIK3CA 相关过度生长综合征的主要治疗策略。

Morin 等［14］报告了2 例1 岁以下患儿使用低剂量alpelisib 的临床疗效。1 例是9 个月女性患儿，患有严重的混合淋巴静脉畸形和过度生长。其反复发生皮肤感染，即脆弱的浅表血管畸形并发感染性休克和深静脉血栓形成的常见后果。1年后，alpelisib 治疗患儿血管畸形和过度生长取得了良好治疗效果。停用抗菌药物和抗凝药物，生长轨迹和血清类胰岛素1 号生长因子（insulin-like growth factors-1，IGF-1）恢复正常，可能是由于系统性疾病减少的间接影响所致。第2 例报告是8 个月男性患儿，有不同的PIK3CA 相关的过度生长谱系疾病的临床表现，包括不对称的大脑过度生长伴静脉畸形、肢体增大和皮肤毛细血管畸形。服用alpelisib 后，毛细血管畸形变色和肌肉张力改善，神经发育恢复正常。然而，在脑成像或电活动方面没有相关的变化，这与alpelisib 无法通过血脑屏障一致。

6 安全性

Alpelisib 的安全性在一项单臂临床研究EPIK-P1（NCT04285723）［4，15］中进行了评估。该研究中，57 例2 岁及以上患有严重或危及生命的PIK3CA 相关过度生长谱系疾病的患者，根据年龄服用不同的药物剂量，口服剂量50～250mg，qd。在接受alpelisib 治疗的患者中，95%服用了6 个月或更长时间，79%服用了1年以上。接受alpelisib 治疗的患者的中位数年龄为14 岁（范围为2～50 岁），58%为女性［4］。12%接受alpelisib治疗的患者发生了严重不良反应。11%的患者由于不良反应而导致中断alpelisib 给药［4］。2 例或多例患者出现的需要中断剂量的不良反应包括头晕和呕吐［4］。由于不良反应，alpelisib 的剂量减少发生在5%的患者中。需要减少剂量的不良反应包括脱发、记忆障碍和软组织感染。最常见的不良反应（≥10%）为腹泻、口炎和高血糖。最常见的3 级或4 级实验室异常（≥2%）是血糖升高、血红蛋白降低、磷酸盐降低、胆红素升高、钠减少、血小板减少。其他的不良反应包括恶心、呕吐、脱水和黏膜干燥等［4］。上市后及其他自发不良反应报告包括代谢和营养障碍：食欲下降。皮肤和皮下组织疾病：瘙痒、皮疹（包括斑疹、红斑皮疹、丘疹和皮疹瘙痒）、痤疮（包括痤疮样皮炎）［4］。

7 结语

Alpelisib 是一种PI3K 抑制剂，用于治疗由PIK3CA突变效应引起的成人和儿童PIK3CA相关过度生长谱系疾病的罕见过度生长情况。不良反应少且耐受性良好。其为全球首个用于治疗PIK3CA 相关的过度生长谱系疾病新药，特异性针对PIK3CA突变诱导的一系列过度生长和畸形。Alpelisib 口服薄膜衣片剂使用方便，是过度生长谱系疾病治疗的一大突破。

由于alpelisib 刚批准用于治疗PIK3CA 相关的过度生长谱系疾病，其在PIK3CA 相关的过度生长谱系疾病治疗中的疗效仍有待更大规模、更长时间的临床试验来提供循证支持。