李周平，贺小旭，薛晓艳

航天中心医院重症医学科，北京 100049

病例资料

患者，男性，32 岁，因“皮疹4 周，发现血小板减少1 天”于2020年12月2日入院。患者入院前4 周（2020年11月4日）饮“中药汤剂”（具体成份不详）后出现皮肤瘙痒、全身紫色皮疹（图1a）、皮肤烧灼感，症状进行性加重，当地医院诊断为过敏性紫癜，应用激素及抗过敏药物治疗后皮疹消退，于2020年11月14日带药出院，并继续口服醋酸泼尼松片、依巴斯汀片等药物。2020年11月28日出现腹痛，面部、前胸、四肢出现大量皮疹，伴双足底痛性大血疱，体温最高达39.0℃，2020年11月29日凌晨外院化验显示白细胞计数为8.53×109/L，血红蛋白156g/L，血小板计数为127×109/L，血型B 型，Rh（+），行皮肤病理活检。外院药物治疗后，腹痛不能缓解，2020年12月1日至某院急诊，血小板降至11×109/L，于2020年12月2日以“血小板减少性紫癜”收入重症医学科。

既往无特殊病史及家族史、遗传病史。

入院体格检查：体温38.0℃，脉搏116 次/min，呼吸22 次/min，血压111/70mmHg，发育正常，体形偏胖，全身皮肤遍布密集皮疹（图1b）、皮下瘀点及瘀斑，全身浅表淋巴结未触及肿大，神志清楚，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，巩膜无黄染，口唇无发绀，颈无抵抗，双肺叩诊清音，可闻及少量干湿啰音，心界不大，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，肝脾未触及，Murphy征阴性，移动性浊音阴性，肠鸣音3 次/min，四肢肌力、肌张力正常，双足底均可见大血疱（图1c）。

辅助检查结果显示：全血细胞计数中，白细胞计数为11.79×109/L↑，中性粒细胞绝对值为5.78×109/L，淋巴细胞绝对值为2.59×109/L，单核细胞绝对值为0.35×109/L，血红蛋白141g/L，血小板计数为11×109/L↓。生化指标显示：血钠水平为125.7mmol/L↓，血氯水平为92.6mmol/L↓，肌酐为81.4μmol/L，葡萄糖为6.40mmol/L↑，谷丙转氨酶为195.4IU/L↑，谷草转氨酶为129.3IU/L↑，γ-谷氨酰转肽酶为354.0IU/L↑，总蛋白62.80g/L↓，白蛋白35.60g/L↓，总胆红素为33.9μmol/L↑；直接胆红素为12.4μmol/L↑，间接胆红素为21.5μmol/L↑，肌酸激酶为380U/L↑，肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB isoenzyme，CKMB）为47.2U/L↑，羟丁酸脱氢酶为1246U/L↑，乳酸脱氢酶为1667U/L↑，脂肪酶102.1U/L↑。凝血6 项示：纤维蛋白原含量为0.92g/L↓，凝血酶原时间为11.4s，凝血酶原时间活动度97%，凝血酶时间为22.8s↑，活化部分凝血活酶时间为27.9s，D-二聚体为7419μg/L↑，纤维蛋白原降解产物为52.9mg/L↑。尿常规示：尿蛋白（1+），尿酮体（1+），尿胆原（1+）。感筛8 项：乙肝表面抗原>250.00IU/ml↑，乙肝核心抗体阳性，乙肝e 抗体阳性，乙肝e 抗原、乙肝表面抗体、梅毒螺旋体抗体、丙肝抗体均正常，艾滋病抗体阴性。血脂指标检测结果为甘油三酯3.37mmol/L↑，胆固醇4.04mmol/L。铁蛋白16 665.45ng/ml↑；补体C3 为69.00mg/dl↓；抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies，APLs）中，抗心磷脂抗体（anti cardiolipin antibody，ACA）IgG 为14.80GPL U/ml↑、抗β2糖蛋白1 抗体（anti-beta 2 glycoprotein 1 antibody，以下简称抗β2GP1）IgM 为43.10AU/ml↑；抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体谱、类风湿因子、抗链球菌溶血素O 均正常。淋巴细胞亚群：CD3+百分比为90.7%↑；CD4+百分比为8.6%↓；CD8+百分比为87.7%↑；CD4+/CD8+比值为0.10；CD19+百分比为4.0%↓；NK 细胞（CD16+/CD56+）百分比为2.2%↓（表1）。糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）为37.56U/ml↑，糖类抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）为58.50U/ml↑，鳞状上皮细胞癌抗原为4.79ng/ml↑，神经元特异性烯醇化酶24.43ng/ml↑。曲霉菌半乳甘露聚糖抗原试验（galactomannan antigen test，GM test，以下简称GM 试验）结果为0.15，（1,3）-β-D 葡聚糖为191pg/ml。TORCH 筛查示：弓形虫IgG 抗体为1.601IU/ml↑、风疹病毒IgG 抗体为34.62IU/ml↑、巨细胞病毒IgG 抗体>1000AU/ml↑、单纯疱疹病毒I 的IgG 抗体为356.44AU/ml↑，弓形虫IgM 抗体、风疹病毒IgM 抗体、巨细胞病毒IgM 抗体、单纯疱疹病毒I 的IgM 抗体、单纯疱疹病毒Ⅱ的IgM 和IgG 抗体均正常。EB 病毒衣壳抗原IgG为277U/ml↑、EB 病毒核心抗原IgG>600U/ml↑，EB 病毒衣壳抗原IgM、EB 病毒核心抗原IgM 均正常。腹部超声示轻度脂肪肝，颈部超声示未见异常肿大淋巴结，胸部CT 提示双肺多发斑片状磨玻璃影、大小不等、边界模糊，腹部CT 提示肝脏钙化灶、胆囊密度高、右肾小结石。2020年12月3日外院皮肤病理回报病毒性皮疹，某院水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）阳性。

制定治疗方案为：注射用更昔洛韦0.3g/次，q12h 以抗病毒；注射用甲泼尼龙琥珀酸钠120mg/次，qd以减轻炎症反应；静注人免疫球蛋白20g/次，qd（共应用3 天）以调节免疫功能；注射用拉氧头孢钠2g/次，q12h，联合注射用盐酸去甲万古霉素0.8g/次，q12h 以抗细菌；注射用还原型谷胱甘肽1.8g/次，qd以改善肝功能；肝素钠注射液抗凝；因乙型肝炎病毒DNA 为1.14×104IU/ml，给予恩替卡韦片0.5mg/次，qd抗乙肝病毒；2020年12月3日输注B型血小板1U。经上述治疗后，患者腹痛缓解、皮疹迅速好转。2020年12月14日复查化验结果显示：全血细胞计数中，白细胞计数为11.21×109/L↑，中性粒细胞计数为8.67×109/L↑，血红蛋白为126g/L↓，血小板计数为423×109/L↑；铁蛋白为1246.39ng/ml↑；凝血6 项中，纤维蛋白原含量为2.69g/L，凝血酶原时间为9.8s↓，活化部分凝血活酶时间为22.2s↓，D-二聚体为3700μg/L↑，纤维蛋白原降解产物为17.2mg/L↑。予以带药出院。出院前复查APLs，结果显示ACA-IgM 为12.10MPL U/ml↑；ACA-IgG 为80.30GPL U/ml↑，ACA-IgA 为17.70APL U/ml↑，抗β2GP1-IgM 为96.60AU/ml↑，抗β2GP1-IgG 为68.00AU/ml↑；淋巴细胞亚群CD4+/CD8+比值恢复正常（表1）。

讨论

问题1：VZV 感染的原因是什么

IgA 血管炎（IgA vasculitis，IgAV）是儿童最常见的系统性血管炎，旧称过敏性紫癜，在成人中的发病率较低。IgAV 通常可由临床表现诊断，包括可触性紫癜（不伴血小板减少和凝血病）和2～3 种其他临床特征（如关节炎、关节痛、腹痛和肾病）。对于有不完全或少见表现的患者，如果受累器官（如皮肤或肾脏）活检证实存在以IgA 沉积为主的白细胞破碎性血管炎，即可确诊IgAV。本例患者为成年男性，发病前有中药服用史，因该院并非首诊且缺乏早期临床资料，故患者的“过敏性紫癜”诊断存疑，经调节免疫和抗过敏治疗后症状好转，但不能排除药物性皮疹。患者出院后继续口服激素，激素减量过程中全身再次出现皮疹、水疱，并继发皮肤感染、足底大疱、血小板减少、肝功能障碍、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），皮肤活检以及病毒核酸证实VZV 感染，故VZV 感染引起的暴发性紫癜诊断明确。推测患者外院应用激素导致的免疫功能不全与VZV 激活有关。

问题2：患者的抗病毒以及免疫治疗是否合理

Akiyama 等［1］报道1 例患有自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）的80 岁男性在接受免疫抑制治疗与泼尼松龙治疗1 个月后出现严重的DIC、肝功能障碍和呼吸衰竭，病情迅速恶化死亡，后尸检证实为内脏VZV 感染，因其没有特征性皮疹导致诊断困难。

淋巴细胞亚群检测可用于评估患者免疫状态。1项关于成人重型水痘的回顾性分析［2］显示，水痘患者体内存在不同程度的免疫异常，CD3+、CD4+及CD8+含量和CD4+/CD8+比值是反映水痘患者体内免疫功能状态的灵敏指标并可作为抗病毒治疗、激素治疗和输血治疗的参考指征。因患者继发损害严重，淋巴细胞亚群CD4+/CD8+比值仅为0.1，提示病毒含量高、免疫严重异常，故在给予抗病毒、抗感染治疗基础上加用人免疫球蛋白，该治疗方案的临床疗效较佳。

问题3：发病期间患者自身抗体阳性，是否需要药物干预

越来越多的证据表明，病毒、细菌和寄生虫等传染性病原体可以诱导表达APLs。细小病毒B19、巨细胞病毒、VZV、EB 病毒、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）和人类免疫缺陷病 毒（human immunodeficiency virus，HIV）与APLs 相关血栓形成事件的发生有关［3］。梅毒是第1 个被发现与APLs 相关的感染病原体，随后许多其他病原菌导致的感染也被发现与APLs 的存在有关，包括链球菌、葡萄球菌、支原体、大肠杆菌、结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、伯氏考克斯氏体等。接受激素治疗的患者预后优于其他患者，存在肾血栓性微血管病（renal thrombotic microangiopathy，RTMA）和需要透析的患者预后较差［4］。Viseux 等［5］在1 例患有水痘的成人肺栓塞病例中观察到ACA 和抗β2GP1-IgM 瞬时升高，并在水痘感染2 个月后消失，未发现其他促血栓形成因素，考虑这些抗体水平的瞬时升高对血栓形成事件有直接致病作用，它们可能与VZV急性感染有关。Losurdo 等［6］报道了2 例抗β2GP1-IgM 抗体阳性的水痘相关脑血管病儿科病例，经治疗后该抗体在1 个月后转阴。另有儿科病例报告［7-8］发现，在7 例暴发性紫癜、DIC 或血栓形成的水痘患儿中发现了狼疮抗凝物和获得性蛋白S 缺乏症。

本例患者自身抗体筛查显示ACA-IgG 抗体、抗β2GP1-IgM 抗体阳性，治疗期间复查ACAIgM/IgG/IgA、抗β2GP1-IgM/IgG 阳性（表1），且测定值均较前升高，考虑VZV 感染诱发自身抗体产生。由于患者未发现血栓相关证据，且已接受抗凝治疗，故未给予其他免疫制剂，出院1月后复查ACA 转阴。若患者同时出现血栓、栓塞等表现，建议积极给予针对性治疗，以免继发严重并发症、影响预后。

问题4：患者血细胞减少，是否合并噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）

患者血小板减少、甘油三酯升高、铁蛋白升高，与HPS 表现相近，临床需予以进一步鉴别。HPS 是单核吞噬细胞系统的反应性疾病，感染相关的HPS 是继发性 HPS 最常见的形式，EB 病毒感染是HPS 常见的诱因，另有腺病毒、巨细胞病毒感染后合并HPS［9-10］。国内已有数例水痘患儿经骨髓或淋巴结病理诊断HPS 的报道，患儿经抗病毒及丙种球蛋白治疗后均好转［11-13］，成人报道较少见。Yoshida 等［14］报道了1 例VZV 感染后发生病毒相关噬血细胞综合征（virus-associated hemophagocytic syndrome，VAHS）病例，患者为101 岁男性，治疗2 周后出现贫血、血小板减少、黄疸，并于5 周后死于血细胞减少及肝衰竭，尸检证实骨髓、肺脏、脾脏、肝脏噬血现象。Bérar 等［15］报道了1 例57 岁免疫功能缺陷女性，患慢性淋巴细胞白血病且已治疗3年，因急性胰腺炎入院并发VZV 感染，同时出现发热、血小板减少、高铁血红蛋白血症、高甘油三酯血症和乳酸脱氢酶水平升高等表现，笔者认为发烧、血小板减少、转氨酶升高可能与水痘或胰腺炎有关，但铁蛋白超过5000mg/L 即提示HPS，因为出现该症状的主要原因除了HPS 外，只有成人Still 病和某些恶性血液病。播散性VZV 感染可引起 HPS，尤其是在接受免疫抑制治疗的个体中，Aoyagi 等［16］报道了1 名9 岁肾病综合征患儿，曾接受激素、他克莫司、咪唑立宾和利妥昔单抗治疗，有水痘患儿接触史，先发的水疱性皮疹迅速进展为VZV 感染合并HPS、DIC，应用高剂量阿昔洛韦、免疫球蛋白和地塞米松后效果不佳，联合血浆置换后病毒拷贝数下降，病情得以控制。本例患者存在发热、血小板减少、肝功能异常、乳酸脱氢酶升高、甘油三酯升高、铁蛋白升高，不排除存在HPS，但因其外周血为单一血小板减少，且缺少如骨髓病理、可溶性白介素-2 受体（soluble interleukin-2 receptor，SIL-2R）以及NK 细胞活性检查结果，故未能确诊。HPS 病情危重，早期诊断及治疗对预后至关重要。

知识点

1 VZV 的定义及临床特点

VZV 是已知可导致人类感染的8 种疱疹病毒之一。VZV 为α 疱疹病毒，具有线性双链DNA分子，且全世界均有分布。VZV 感染在临床上会引起2 种不同的疾病形式，即水痘和带状疱疹。初次感染VZV 会引发弥漫性水疱疹，即水痘；潜伏性VZV 的内源性再激活通常会引起局部皮肤感染，即带状疱疹。VZV 原发感染通常发生于儿童期，免疫功能正常的儿童通常呈良性自限性疾病。成人患者或任何年龄段免疫功能受损患者原发性水痘感染的临床表现较严重。

水痘具有高度传染性，可通过飞沫或直接接触疱液而传染，人群普遍易感，冬季和春季为高发时期。在健康儿童中，水痘感染的临床症状通常在暴露于水痘后15 天内出现，一般表现为发热、不适或咽炎、食欲缺乏等前期症状［17］，随后（通常在24h 内）出现全身性水疱疹。国内文献报道，儿童以向心性分布为主，多出现于胸腹部；成人皮疹多数以面部、四肢远端为主且较为密集，无明显向心性分布，且成人更易伴有继发感染、累及口腔黏膜［18］。免疫功能缺陷者可侵犯心、肝、肺、肾和肾上腺等，并发皮肤感染、肺炎、脑炎、肝炎、心肌炎、肾炎、瑞氏综合征等［19］。大多患者经抗病毒治疗后效果较佳，且预后良好。

带状疱疹是由水痘感染期间进入感觉神经节的潜伏VZV 再活化所致，其特征为单侧分布的疼痛性疱疹，往往发生于单个或2 个相邻的皮区。带状疱疹的自然病程受宿主免疫状态影响，再激活受年龄相关的免疫衰老、疾病相关的免疫功能低下或医源性免疫抑制的影响，年龄是90%带状疱疹患者的主要危险因素。临床通常表现为皮疹及急性神经炎，皮疹开始为红色斑丘疹，几天内可形成簇集性水疱或大疱，3～4 天内皮疹会变成脓疱，免疫抑制人群和老年人群的皮疹可能为出血性的，最常累及胸腰段皮区。三叉神经眼支受累可导致带状疱疹性角膜炎或眼带状疱疹。疼痛是带状疱疹最常见的症状。带状疱疹最常见的并发症是带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN），发生率为10%～15%；其他并发症包括急性视网膜坏死、Ramsay Hunt 综合征（耳带状疱疹）、脑膜炎、脑炎、周围运动神经病、脊髓炎、吉兰-巴雷综合征、脑卒中综合征、细菌感染；严重的并发症包括皮肤播散和内脏受累。

2 VZV 感染诊断方法

在免疫功能正常的个体中，带状疱疹的诊断通常基于临床表现（即单侧、通常为疼痛性、具有明确皮区分布的水疱性皮疹）。临床表现不能确诊时需要实验室检测来明确诊断。诊断技术包括聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）检测（敏感性最高）、直接荧光抗体（direct fluorescent antibody，DFA）检测和病毒培养。

3 VZV 感染的治疗和预防

世界卫生组织（WHO）在 2014年发布的水痘和带状疱疹立场文件中明确指出，仅推荐具有传染性的水痘患者或患有水痘的高危人群使用抗病毒药物或免疫球蛋白进行抗病毒治疗或暴露后预防。对于免疫功能低下或有严重并发症的患者，可通过静脉滴注抗病毒药物进行治疗［20］。对于带状疱疹患者而言，在皮疹出现后 72h 内，对于无其他疾病的患者或免疫功能低下的患者，WHO 建议尽早口服抗病毒药物进行抗病毒治疗。

使用抗病毒药物可以阻断受感染细胞中VZV的复制。早期给药可减少组织的损伤，还可以减少甚至防止受影响的神经节细胞的破坏，尤其是带状疱疹患者。治疗VZV 感染的抗病毒药物主要包括阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦和溴夫定［21］。

阿昔洛韦是治疗VZV 感染的标准治疗药物，但其口服生物利用度仅为15%～30%。高危患者的水痘和免疫能力强的患者的带状疱疹疾病可口服该药物进行治疗。在严重的VZV 感染者中，特别是在免疫缺陷患者中，阿昔洛韦必须静脉注射。使用阿昔洛韦时，偶尔会观察到中枢神经系统的不良反应，而口服药物可能与胃肠道不良反应有关。有肾脏毒性的药物不应与阿昔洛韦联用。必须监测肾脏和肝脏参数。

伐昔洛韦口服后可被体内的伐昔洛韦水解酶转化为阿昔洛韦，其口服生物利用度为54%，比口服阿昔洛韦后的血药浓度高3～4 倍，具有更长的给药间隔和更好的依从性，但其可能产生的不良反应与阿昔洛韦相似。目前伐昔洛韦被批准用于免疫能力强的成人带状疱疹的抗病毒治疗，未被批准用于儿童和青少年的抗病毒治疗。

泛昔洛韦是喷昔洛韦的非活性二乙酰酯前药，进入人体后可通过在小肠和肝脏中逐步分离2 个酯基而变成喷昔洛韦。喷昔洛韦的口服吸收率很低，故以局部用药为主。泛昔洛韦口服生物利用度为77%，可用于免疫能力良好的成人和免疫抑制患者的抗病毒治疗。与伐昔洛韦类似，泛昔洛韦未被批准用于儿童和青少年。在极少数情况下，服用泛昔洛韦会导致头痛、精神错乱和恶心。

溴夫定为核苷类似物，可通过病毒胸苷激酶（thymidine kinase，TK）的作用转换为单磷酸和二磷酸核苷。该药的口服生物利用度约为40%，可用于免疫能力强的成人带状疱疹的抗病毒治疗。由于尚缺乏相关研究，其安全性未知。溴夫定未被批准用于儿童和青少年的抗病毒治疗。应用溴夫定可能会发生胃肠道紊乱、肾功能损害、肝酶增加和血细胞计数降低等可逆性变化。

膦甲酸为焦磷酸类似物，对核苷类似物有耐药性的TK 阴性VZV 菌株也有效。当怀疑存在阿昔洛韦耐药时，特别是对于免疫抑制的患者，推荐应用膦甲酸作为替代治疗药物。膦甲酸的主要毒性为肾功能损害。

目前，针对水痘的疫苗主要有水痘减毒活疫苗（OKA 株）和麻疹、流行性腮腺炎和风疹（measles，mumps and rubella，MMR）疫苗组合使用的MMRV 联合疫苗。针对带状疱疹的疫苗主要有带状疱疹减毒活疫苗（zoster vaccine live，ZVL）和重组带状疱疹疫苗（recombinant zoster vaccine，RZV）［22］。