卢艺，张静静，黄嫦嫦，徐京晓，赵芬，崔洪银

杭州市临平区第一人民医院妇科，浙江 杭州 311100

多囊卵巢综合征（PCOS）不孕是一种发病率较高，严重危害女性身心健康的妇科疾病[1]。西医常采用来曲唑等促排卵药物治疗PCOS 不孕，但这些药物多存在卵巢过度刺激、多胎妊娠、卵子质量低等风险，对部分患者促排卵无反应[2-3]。中医将PCOS 不孕归属于不孕范畴，病机与肝肾功能密切相关，肾气血阴阳失衡、肝疏泄失调，均会引起生殖之精（卵子）的生成及排泄异常致不孕，治疗以补肾疏肝为主。调周法是在中医阴阳学说基础上根据月经周期消长变化而形成的中医妇科特色疗法，临床研究发现，调周法治疗PCOS 不孕临床疗效显著[4]。本研究观察补肾疏肝调周法联合来曲唑治疗PCOS 不孕的临床效果，研究结果报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准符合文献[5-6]中相关诊断标准。无排卵或稀发排卵，多毛、痤疮等高雄激素表现或高雄激素血症，超声提示卵巢多囊改变。符合以上任意2 项，且患者已婚未避孕1 年以上，有正常性生活而未成功妊娠即可确诊为PCOS 不孕。

1.2 辨证标准符合文献[7-8]中肾虚肝郁证的辨证标准。主症：月经后期、闭经或月经先后不定期，且婚后1 年以上不孕；次症：性欲减退，头晕耳鸣或腰膝酸软，郁闷不舒或烦躁易怒，乳房胀痛或胁胀作痛；舌脉：舌质淡暗或暗红，苔薄白或少苔，脉细弦或弦涩。符合主症及4 项次症结合舌脉确诊。

1.3 纳入标准符合上述诊断、辨证标准；年龄20～40 岁；依从性好，患者愿意配合临床试验，并自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准近期使用过激素类或其他药物治疗；双侧输卵管不通；有其他原因引起的排卵异常及不孕；有严重心、脑、肝、肾等脏器疾病。

1.5 一般资料选取2020 年6 月—2022 年3 月在杭州市临平区第一人民医院妇科接受治疗的PCOS 不孕患者100 例，按随机数字表法分为治疗组、对照组各50 例。治疗组年龄21～39 岁，平均（27.88±3.87）岁；病程1～8 年，平均（1.98±1.44）年。对照组年龄21～36 岁，平均（27.98±3.50）岁；病程1～8 年，平均（2.04±1.54）年。治疗期间，治疗组脱落2 例（1 例依从性差，1 例失访），完成研究48 例；对照组脱落2 例（1 例失访，1 例证型变化），完成研究48 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。杭州市临平区第一人民医院医学伦理委员会审批通过本试验方案（伦理批号：2020 伦审研003 号）。

2 治疗方法

2.1 对照组在月经周期第5 天或撤退性出血的第5 天给予来曲唑（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H19991001）治疗，每次2.5 mg，每天1 次。

2.2 治疗组在对照组基础上给予补肾疏肝调周法治疗。处方：菟丝子20 g，白芍、覆盆子各15 g，当归、山药、熟地黄、杜仲、枸杞子、山萸肉各10 g，柴胡、香附、五味子各9 g。卵泡期（经后期月经第5～11 天）加用旱莲草10 g，女贞子20 g；排卵期（经间期月经第12～16 天）加用淫羊藿、茺蔚子、补骨脂各10 g；黄体期（经前期月经第17～28 天）在排卵期用药基础上减覆盆子、五味子，加用肉苁蓉、鹿角霜各10 g。每天1 剂，水煎2 次，取汁400 mL，由杭州市临平区第一人民医院中药房煎制，并装袋密封，早晚各1 次温服，月经期或血人绒毛膜促性腺激素（HCG）示怀孕则停服中药。

2 组均治疗3 个月经周期。若在治疗期间发现妊娠停止药物治疗。当患者基础体温未上升、月经未来潮时间达45 d，予黄体酮胶囊（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20041902）撤退性出血治疗，每天2 次，每次100 mg，连服7 d。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①激素水平。月经周期第3～5 天采集静脉血5 mL，离心取血清，采用酶联免疫吸附法测定2 组治疗前后血清卵泡刺激素（FSH）、总睾酮（T）、黄体生成激素（LH）、抗苗勒管激素（AMH）水平。②中医证候积分。主症（月经周期异常的婚久不孕）按症状的无、轻、中、重程度计0、2、4、6 分，次症（性欲减退、头晕耳鸣或腰膝酸软、郁闷不舒或烦躁易怒、乳房胀痛或胁胀作痛）按症状的无、轻、中、重计0、1、2、3 分[8]。③排卵相关指标。治疗3 个月经周期，从月经（或撤退性出血）第10 天开始采用阴道彩超监测患者的排卵情况。当卵泡直径＞18 mm，且卵泡数小于3 个时，当天予注射用绒毛膜促性腺激素（丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H44020673）10 000 U 促排卵，观察并记录HCG 注射日2 组卵泡直径、卵泡个数（卵泡直径＞16 mm）及子宫内膜厚度。④妊娠结局。12 个月随访，随访期间监测卵泡等，指导患者夫妇适时性生活，计算排卵率、妊娠率、活产率。⑤不良反应。

3.2 统计学方法采用SPSS22.0 统计学软件进行数据分析。计量资料符合正态分布采用均数± 标准差（）表示，行独立样本t检验与配对样本t检验进行组间及组内比较；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准根据文献[8]相关内容拟定。治愈：排卵正常，正常妊娠，中医证候积分减少≥95%；显效：排卵正常，妊娠，但未获得良好妊娠结局，包括不良妊娠（如异位妊娠、流产等），70%≤中医证候积分减少＜95%；有效：治疗后能诱发排卵但未妊娠，30%≤中医证候积分减少＜70%；无效：连续服药3 个周期以上未能排卵，中医证候积分减少＜30%。总有效率=（治愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。治疗组总有效率为79.17%，对照组总有效率为60.42%，2 组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2 组临床疗效比较例（%）

4.3 2 组治疗前后中医证候积分比较见表2。2 组治疗前中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。2 组治疗后中医证候积分（主症、次症、总分）均较治疗前降低（P＜0.05），治疗组治疗后中医证候积分低于对照组（P＜0.05）

表2 2 组治疗前后中医证候积分比较（）分

表2 2 组治疗前后中医证候积分比较（）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

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4.4 2 组妊娠结局比较见表3。治疗组排卵率、妊娠率、活产率分别为79.17%、60.42%、45.83%，对照组排卵率、妊娠率、活产率分别为60.42%、39.58%、22.92%，2 组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2 组妊娠结局比较例（%）

4.5 2 组HCG 注射日排卵指标比较见表4。治疗组子宫内膜厚度高于对照组（P＜0.05）。2 组HCG注射日直径＞16 mm 卵泡个数及卵泡直径比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 2 组HCG 注射日排卵指标比较（）

表4 2 组HCG 注射日排卵指标比较（）

注：①与对照组比较，P＜0.05

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4.6 2 组治疗前后血清激素水平比较见表5。2 组治疗前血清激素水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组血清LH、LH/FSH 及治疗组AMH、T 水平均较治疗前降低（P＜0.05）；治疗组治疗后血清LH、LH/FSH、T 水平低于对照组（P＜0.05）。2 组FSH 及对照组AMH、T 水平治疗前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表5 2 组治疗前后血清激素水平比较（）

表5 2 组治疗前后血清激素水平比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

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4.7 2 组不良反应发生率比较见表6。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表6 2 组不良反应发生率比较例（%）

5 讨论

研究发现PCOS 发病机制与下丘脑-垂体-卵巢轴使内分泌紊乱、代谢环境异常、阻碍卵泡发育、子宫内膜增长有关[9]。中医认为PCOS 不孕的病位多在肝肾，肾之气血阴阳失调可致胞脉失养或受损不能摄精成孕；肝郁则致疏泄失常，气血失和，冲任不能相资，亦致不孕，治疗采用补肾疏肝法。PCOS 不孕多表现为月经异常及排卵障碍，而正常月经周期存在阴阳消长转化规律，顺应其阴阳、气血变化规律可以帮助PCOS 不孕患者恢复正常排卵。本研究中采用的中药处方为归肾逍遥方，是根据归肾丸、逍遥散2 个妇科经典方剂加减化裁而来，方中熟地黄配合山萸肉、山药补肾肝脾、益精血，枸杞子、覆盆子、五味子补肾养阴益精，菟丝子补阳益阴，杜仲补益肝肾，当归、白芍养血柔肝，柴胡、香附理气疏肝，使全方补而不滞，起补肾填精、疏肝解郁之效。结合前期临床研究发现，调周法可用治疗PCOS，恢复月经周期[10]。本研究在归肾逍遥方治疗基础上结合正常月经周期生理特点，在经后期、经间期、经前期3 个时期进行调周法治疗。卵泡期（经后期）加用女贞子、旱莲草治疗以滋养肾精以助“阴长”，滋养卵泡促进生长；排卵期（经间期）加用茺蔚子、补骨脂、淫羊藿以助阴转阳催动“氤氲之气”，促进卵泡成熟及排出；黄体期（经前期），排卵期用药基础上减覆盆子、五味子，加用肉苁蓉、鹿角霜血肉有情之品补肾温阳以助“阳长”，促进黄体功能。因此调周法可以推动月经周期阴阳转化帮助患者恢复正常月经，促进排卵。本研究结果发现，治疗组总有效率、妊娠率、活产率均高于对照组，中医证候积分低于对照组，提示补肾疏肝调周法联合来曲唑治疗PCOS 不孕的临床疗效优于单纯来曲唑治疗，能够有效提高患者妊娠结局，缓解患者中医症状。

发育良好的卵子是取得好的妊娠结局的基础，正常优势卵泡直径范围17～24 mm，超声下卵泡直径在一定程度上可以用来推测卵泡发育速度及卵子质量[11]。卵泡的生长发育与AMH 调控有关，并有助于评估促排卵效果[12]。PCOS 促排卵效果也与基础窦卵泡数有关，LH、FSH 是卵泡发育和排卵不可缺少的激素，T 过高会抑制卵泡发育生长[13-14]。本研究发现治疗组治疗后血清LH、LH/FSH、T 水平低于对照组，排卵率明显高于对照组，提示补肾疏肝调周法能够调节患者激素水平，促进卵泡发育及患者排卵。动物实验研究发现归肾丸能通过介导脂酰肌醇-3激酶-丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（PI3K/Akt）等信号通路，降低PCOS 大鼠的LH、T 水平，提高雌二醇水平促进卵泡发育[15]。香附能够改善卵巢的微循环，促进卵泡发育和排卵[16]。

子宫内膜厚度是子宫内膜容受性（子宫内膜对胚胎的接收能力）的监测指标之一，与受精卵着床、妊娠密切相关。PCOS 不孕患者长期受雄激素受体影响，使子宫内膜容受性变差，子宫内膜较薄会影响受精卵着床、孕囊发育[17]。本研究结果显示，治疗组子宫内膜厚度高于对照组，妊娠率高于对照组，提示补肾疏肝调周法可以增加患者HCG 注射日子宫内膜厚度，提高妊娠率。药理研究发现补肾中药菟丝子可以改善子宫血供，促进子宫内膜生长，改善子宫内膜容受性来提高妊娠率[18]。补骨脂、熟地黄、杜仲、当归、山药等补肾中药中有类雌激素样作用，可以促进子宫内膜增长，提高子宫内膜容受性标志物雌激素受体、孕激素受体、整合素β3 等多种分子的表达，改善子宫内膜容受性[19]。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义，提示补肾疏肝调周法联合来曲唑治疗PCOS 安全性较高。

综上所述，补肾疏肝调周法联合来曲唑治疗PCOS 不孕疗效确切，能够调节患者激素水平，促进子宫内膜增长，提高排卵率及妊娠率，安全性较高。