李改英，李薇，苏延军

北京市房山区良乡医院肿瘤内科，北京 1024010

肺癌是全球恶性肿瘤相关死亡的主要原因之一，早期临床症状无特异性，多数患者确诊时病情已进展至晚期，较难通过手术根治，因此临床多采取化疗的方式延长患者的生存期[1]。一般临床主要应用含铂药物对晚期肺癌患者进行化疗，可在一定程度上延长患者的生存期，但不良反应较大，安全性欠佳[2-3]。随着近年来中国医疗技术的不断进步，免疫治疗已逐渐成为晚期肺癌的重要治疗手段，程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）抑制剂是临床常用于治疗晚期肺癌的免疫治疗药物，通过靶向PD-1 可有效增强肿瘤患者的免疫功能，进而发挥抗肿瘤效应，在肿瘤治疗中具有十分重要的作用[4]。替雷利珠单抗是中国自主研发的抗PD-1 单克隆抗体，其可结晶片段经改造和优化后，与传统PD-1 相比具有更良好的抗肿瘤活性，且其半数抑制浓度较同类药物低，更具亲和力，目前在多种恶性肿瘤的治疗中均得了良好的疗效[5]。基于此，本研究探讨PD-1 抑制剂替雷利珠单抗治疗晚期肺癌患者的临床疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019 年1 月至2022 年1 月北京市房山区良乡医院收治的肺癌患者。纳入标准：①符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2018 版）》[6]中肺癌的诊断标准；②经病理检查确诊为肺癌；③TNM 分期为Ⅲ～Ⅳ期；④年龄为20～96 岁。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并免疫性或代谢性疾病。依据纳入、排除标准，本研究共纳入80 例患者，根据治疗方法的不同将患者分为对照组和观察组，每组40 例，对照组患者予以紫杉醇脂质体/培美曲塞+铂类治疗，观察组患者在对照组的基础上予以替雷利珠单抗治疗。对照组中，男22 例，女18 例；平均年龄（68.56±4.26）岁；TNM 分期：Ⅲ期24 例，Ⅳ期16 例。观察组中，男25 例，女15 例；平均年龄（68.12±4.36）岁；TNM 分期：Ⅲ期21 例，Ⅳ期19例。两组患者的性别、年龄、TNM分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意。

1.2 治疗方法

对照组患者予以紫杉醇脂质体/培美曲塞+铂类治疗。①紫杉醇脂质体+铂类：第1 天，将135～175 mg/m2紫杉醇脂质体加入500 ml 5%葡萄糖中，静脉滴注，3 h 内滴注完毕；第1 天，静脉滴注卡铂[时间曲线下面积（area under the curve，AUC）=5]，21 天为1 个周期。紫杉醇脂质体用药前30 min 给予患者静脉注射5 mg 地塞米松、静脉注射300 mg西咪替丁、肌内注射50 mg 苯海拉明。②培美曲塞+铂类：第1 天，500 mg/m2培美曲塞，静脉滴注；第1 天，75 mg/m2顺铂，静脉滴注，21 天为1 个周期，顺铂给药前后给予充分水化治疗。治疗开始前5天给予患者叶酸片，每日400 μg口服至1个周期结束；首次治疗前1 周给予患者肌内注射1000 μg 维生素B12，每隔3 个周期注射1 次；另外还需要在培美曲塞给药前1 天、给药当天和给药后1 天给予地塞米松4.5 mg 口服，每日2 次。

观察组患者在对照组的基础上予以替雷利珠单抗治疗，每次200 mg，静脉滴注，21 天为1 个周期。两组患者均持续治疗2 个周期。

1.3 观察指标及评价标准

①临床疗效。依据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）[7]评估两组患者的临床疗效。完全缓解（complete response，CR）：肿瘤病灶完全消失，至少持续1 个月；部分缓解（partial response，PR）：肿瘤病灶最大径之和减少≥30%，至少持续1 个月；疾病稳定（stable disease，SD）：肿瘤病灶最大径之和减少＜30%或增加＜20%；疾病进展（progressive disease，PD）：肿瘤病灶最大径之和增加≥20%或出现新病灶。客观缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%。②血清肿瘤标志物水平。分别在治疗前和治疗2 个周期后采集两组患者空腹静脉血6 ml，置于抗凝试管（抗凝剂：乙二胺四乙酸）中，3000 r/min 离心15 min，取上清液，置于-20 ℃冰箱中保存待用。采用电化学发光法检测糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平，试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司，仪器选择IMMULITE 化学发光免疫分析仪。③健康状态。分别在治疗前和治疗2个周期后采用卡氏功能状态评分判定患者的健康状态，总分为100 分，评分越高表明患者健康状态越好。④不良反应发生情况。记录并比较两组患者的不良反应发生情况，包括胃肠道反应、骨髓抑制、恶心呕吐、肌痛、甲状腺功能异常、肾功能异常、肝功能异常。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的客观缓解率为62.50%（25/40），高于对照组患者的40.00%（16/40），差异有统计学意义（χ2=4.053，P=0.044）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者的CEA、CA125、CA19-9 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的CEA、CA125、CA19-9 水平均低于本组治疗前，观察组患者的CEA、CA125、CA19-9 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

2.3 健康状态的比较

治疗前，两组患者的卡氏功能状态评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者的卡氏功能状态评分明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

2.4 不良反应发生情况的比较

观察组患者的不良反应总发生率为40.00%（16/40），与对照组患者的50.00%（20/40）比较，差异无统计学意义（χ2=0.808，P=0.369）。（表4）

表4 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

肺癌患者确诊时多处于晚期，出现了远处转移，只能通过化疗延长其生存期[7-8]。紫杉醇和培美曲塞均是临床常见的化疗药物，其中紫杉醇属于抗微管药物，可通过促进微管蛋白形成、抑制微管蛋白解聚，抑制肿瘤细胞有丝分裂；培美曲塞属于抗代谢类抗肿瘤药物，可通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制肿瘤细胞复制。顺铂和卡铂均是广泛应用于晚期恶性肿瘤的化疗药物，顺铂与卡铂的抗肿瘤谱极为相似，均能通过损伤DNA 的方式促使肿瘤细胞凋亡。紫杉醇或培美曲塞与铂类联合应用均能发挥协同作用，有助于进一步增强铂类药物的稳定性，有效抑制肿瘤细胞生长，在稳定晚期肺癌患者病情方面效果显著。但目前单纯化疗在晚期恶性肿瘤治疗中可发挥的作用有限，较难延长患者的生存期，增加剂量虽然能够在一定程度上提升疗效，但不良反应也会随之增加，对稳定病情更为不利[9-10]。近几年，免疫治疗逐渐应用于晚期恶性肿瘤，一定程度上改变了晚期肺癌的治疗方式[11-12]。

将肿瘤细胞表达的程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）与T 细胞表面PD-1 相结合，可促使T 细胞受体（T cell receptor，TCR）信号通路磷酸化。PD-1抑制剂进入人体后，可充分阻断PD-1 通路，进而促使T 细胞尽快恢复活性，同时还能进一步增强免疫应答，调节机体免疫力，从而达到灭活肿瘤细胞及抑制肿瘤细胞生长、转移的目的，有助于改善患者的预后[13-14]。替雷利珠单抗属于人源化免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）抗PD-1单克隆抗体，该抗体经改造优化Fc段后较难被巨噬细胞捕获，一定程度上降低了吞噬作用，可促使更多有活性的T细胞攻击肿瘤细胞[15-16]。替雷利珠单抗联合化疗治疗肺癌，可通过释放抗原促使树突状细胞尽快成熟，增强效应T细胞功能，同时还能激活机体适应性免疫，杀灭肿瘤细胞，进而达到提高疾病缓解率的目的[17-18]。本研究结果显示，治疗后，与接受单纯化疗的患者相比，接受化疗与PD-1抑制剂联合治疗患者的客观缓解率和卡氏功能状态评分均更高，血清肿瘤标志物水平更低。提示PD-1 抑制剂治疗晚期肺癌患者可提高临床疗效，降低血清肿瘤标志物水平，改善健康状态。本研究结果还显示，两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。说明PD-1抑制剂治疗晚期肺癌不会增加不良反应发生率，具有一定的安全性。分析主要是因为替雷利珠单抗可促使患者免疫力恢复，进而提高免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤力，且该药物不良反应较小，可有效保障治疗的安全性[19-20]。然而，本研究为回顾性分析且样本量较少，研究结果可能存在偏倚，且部分药物相关不良反应可能在院外发生，数据记录极有可能不完全。建议临床在后续研究中加大样本量进行前瞻性分析，并通过长期上门或电话随访的方式记录患者院外不良反应发生情况，从而保障研究结果的真实性、可靠性。

综上所述，PD-1 抑制剂治疗晚期肺癌患者可提高临床疗效，降低血清肿瘤标志物水平，改善健康状态，且安全性较好。