王岩，石克，梁静

河南科技大学第一附属医院病理科，河南 洛阳 4710000

乳腺癌是一种发生于乳腺上皮或导管上皮的恶性肿瘤，其发病率居所有女性恶性肿瘤首位[1-2]。研究显示，糖尿病与乳腺癌密切相关，这主要是因为恶性肿瘤的发生可能与肥胖、高血糖等的相互作用有关[3]。近年来，随着人们生活习惯和饮食结构的改变，2 型糖尿病的发病率呈逐年上升趋势，合并2 型糖尿病的乳腺癌患者也越来越多。由于2型糖尿病的影响，乳腺癌患者的临床特征会发生一定的改变，故了解其临床特征对指导治疗、预测预后有重要意义[4-5]。相较于单纯的乳腺癌，合并2型糖尿病的乳腺癌患者预后更差，因此，明确影响其预后的因素是临床研究关注的重点。鉴于此，本研究探讨合并2 型糖尿病的乳腺癌患者的临床特征及预后的相关影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2019年8月河南科技大学第一附属医院收治的乳腺癌患者。纳入标准：①经病理学检查证实为乳腺癌；②合并2 型糖尿病且空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h 血糖≥11.1 mmol/L；③均为女性；④临床资料完整。排除标准：①合并1 型糖尿病或继发性糖尿病；②肿瘤治疗不规范；③Ⅳ期乳腺癌或合并其他恶性肿瘤。根据纳入和排除标准，本研究共纳入110 例乳腺癌患者，依据是否合并2 型糖尿病分为非合并组（n=58）和合并组（n=52）。非合并组患者年龄38～73 岁，平均（50.17±11.06）岁；发病部位：单侧50 例，双侧8 例；绝经情况：绝经30 例，未绝经28 例。合并组患者年龄39～71 岁，平均（50.03±10.92）岁；发病部位：单侧46 例，双侧6 例；绝经情况：绝经29 例，未绝经23 例。两组患者年龄、发病部位、绝经情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。

1.2 治疗方法和资料收集

患者入院后，均接受手术切除病灶，合并2 型糖尿病的乳腺癌患者，手术前需加强血糖控制，即口服二甲双胍。根据患者的年龄、体重、肝肾功能等调整二甲双胍剂量，初始剂量为500 mg，每天1～3 次，餐后立即服用，剂量可能会逐渐增加，但最大剂量不超过每天2550 mg。同时，指导患者科学饮食，适当进行运动锻炼；若患者血糖控制不佳，则采用胰岛素进行降糖治疗。

记录合并组、非合并组乳腺癌患者的临床特征，包括年龄、病变部位、绝经情况、家族史、血糖（空腹血糖、餐后2 h 血糖）水平、远处转移情况、肿瘤直径、病理类型（浸润性导管癌、浸润性小叶癌、浸润性乳头状癌、黏液腺癌）、临床分期、组织学分级、腋窝淋巴结转移情况、雌激素受体（estrogen receptor，ER）表达情况、孕激素受体（progesterone receptor，PR）表达情况、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表达情况等。

1.3 随访方法

采用电话、微信或门诊复诊的方法对合并组患者进行为期2 年的随访，随访时间截至2021 年8月，记录患者的预后情况，包括2 年生存和远处转移情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对所有数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；合并2 型糖尿病的乳腺癌患者预后的影响因素采用多因素Logistic 回归分析；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 非合并组与合并组乳腺癌患者临床特征的比较

非合并组与合并组乳腺癌患者病理类型、组织学分级、腋窝淋巴结转移情况、PR 表达情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。合并组与未合并组乳腺癌患者的肿瘤直径、临床分期、ER 表达情况、HER2 表达情况比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

表1 非合并组与合并组乳腺癌患者临床特征的比较

2.2 预后情况的比较

随访2 年，合并组乳腺癌患者的2 年生存率为40.38%（21/52），低于非合并组患者的65.52%（38/58），差异有统计学意义（χ2=6.964，P＜0.05）；合并组患者的远处转移率为50.00%（26/52），高于非合并组患者的25.86%（15/58），差异有统计学意义（χ2=6.833，P＜0.05）。

2.3 合并2型糖尿病的乳腺癌患者预后影响因素的单因素分析

随访2 年，合并2 型糖尿病的乳腺癌患者生存21 例，死亡31 例。单因素分析结果显示，年龄、空腹血糖水平、餐后2 h 血糖水平、远处转移情况、肿瘤直径、临床分期均可能与合并2 型糖尿病的乳腺癌患者的预后有关（P＜0.05），而病变部位、绝经情况、家族史、病理类型、组织学分级、腋窝淋巴结转移情况、ER 表达情况、PR 表达情况、HER2 表达情况均可能与合并2 型糖尿病的乳腺癌患者的预后无关（P＞0.05）。（表2）

表2 合并2 型糖尿病的乳腺癌患者预后影响因素的单因素分析（n=52）

2.4 合并2型糖尿病的乳腺癌患者预后影响因素的多因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的年龄、空腹血糖水平、餐后2 h 血糖水平、远处转移情况、肿瘤直径、临床分期作为自变量，将合并2 型糖尿病的乳腺癌患者的预后作为因变量，纳入多因素Logistic 回归分析，结果显示，空腹血糖＞9.0 mmol/L、餐后2 h 血糖＞13.0 mmol/L、远处转移、肿瘤直径≥2 cm、临床分期为Ⅲ期均是合并2 型糖尿病的乳腺癌患者预后不良的独立危险因素（P＜0.05）。（表3）

表3 合并2 型糖尿病的乳腺癌患者预后影响因素的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性生命健康。数据显示，中国乳腺癌年发病例数为392 万例，其中城市人口占2/3。乳腺癌发病率居中国所有恶性肿瘤第5 位，居女性恶性肿瘤第1 位，占所有女性恶性肿瘤的17%[6]。糖尿病是一种以长期高血糖为特征的代谢性疾病，2 型糖尿病是常见类型，主要由胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用缺陷导致[7-8]。近年来，随着研究的进一步深入，有学者发现，糖尿病与恶性肿瘤的发生密切相关。王晓钰等[9]研究发现，糖尿病会促进结直肠癌或乳腺癌进展，合并2 型糖尿病的乳腺癌患者由于受到高血糖、糖代谢异常的影响，其病情也会与单纯乳腺癌患者存在一定差异。

本研究结果显示，合并组中肿瘤直径＞2 cm的比例高于非合并组，临床分期为Ⅲ期的比例高于非合并组，ER 阳性表达比例低于非合并组，HER2 阳性表达比例高于非合并组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明合并与不合并2 型糖尿病的乳腺癌患者的临床特征存在明显差异。这可能是因为2 型糖尿病引起的高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、慢性炎症、免疫缺陷等均会影响乳腺癌的生物学行为，使乳腺癌患者的临床特征发生改变。长期高血糖状态会降低毛细血管通透性，破坏肿瘤细胞线粒体上的呼吸酶，引起细胞发生无氧糖酵解，增加其能量消耗，为肿瘤细胞的生长、代谢提供更好的条件。有研究显示，糖酵解能力减弱会抑制肿瘤细胞侵袭[10-11]。合并2 型糖尿病患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症会引起细胞表面表达胰岛素受体，促进胰岛素样生长因子1 受体（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）与配体结合，激活多种信号通路，刺激恶性肿瘤多种生物特性，促使恶性肿瘤细胞进一步发展。同时，IGF1R 可通过促进细胞增殖及分化、血管生成等通路诱发肿瘤[12-13]。因此，合并2 型糖尿病的乳腺癌患者肿瘤直径相对较大，且分期较晚。在乳腺癌分泌治疗中，ER 是重要的指标之一，对于乳腺癌患者，2 型糖尿病会导致患者体内DNA 甲基化转移酶水平升高，引起ER基因启动子甲基化，导致ER低表达，使合并2 型糖尿病的乳腺癌患者的ER 阳性表达率降低[14-15]。HER2 阳性表达可抑制细胞凋亡，促进细胞增殖，增加肿瘤细胞的侵袭力，促进肿瘤新生血管生成和淋巴管生成，HER2 是乳腺癌靶向治疗的重要靶点[16]。由于糖尿病会促进乳腺癌的进一步发展，故HER2 阳性表达率相对较高。

本研究进一步对合并2 型糖尿病的乳腺癌患者的预后进行分析，结果显示，随访2 年，合并组乳腺癌患者的2 年总生存率低于非合并组，远处转移率高于非合并组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明与单纯乳腺癌相比，合并2 型糖尿病的乳腺癌患者的预后较差，临床收治合并2 型糖尿病的乳腺癌患者时，应做到早期准确诊断、早期治疗，在肿瘤规范化治疗的同时重视对糖尿病的治疗。本研究多因素Logistic 回归分析结果显示，空腹血糖＞9.0 mmol/L、餐后2 h 血糖＞13.0 mmol/L、远处转移、肿瘤直径≥2 cm、临床分期为Ⅲ期均是合并2 型糖尿病的乳腺癌患者预后不良的独立危险因素（P＜0.05）。表明血糖控制情况、远处转移情况、肿瘤直径、临床分期与患者的不良预后密切相关，与相关研究报道的结果一致[17-18]。血糖控制不佳与患者的饮食、运动密切相关，若患者饮食不合理、缺乏运动，则会影响血糖控制效果。而长期高血糖状态下的高密度脂蛋白会增强乳腺癌细胞的侵袭、转移能力，导致肿瘤直径增大、临床分期增加，远处转移率提高[19]。而临床分期越晚，远处转移率越高，此时患者多已失去了最佳的手术治疗时机，导致其预后较差[20]。

综上所述，与不合并2 型糖尿病的乳腺癌患者相比，合并2型糖尿病的乳腺癌患者的预后更差，空腹血糖＞9.0 mmol/L、餐后2 h 血糖＞13.0 mmol/L、远处转移、肿瘤直径≥2 cm、临床分期为Ⅲ期均是合并2 型糖尿病的乳腺癌患者预后不良的独立危险因素。但本研究纳入的样本量较少，后续还需增加样本量对本研究数据进行验证，为合并2 型糖尿病的乳腺癌患者的临床治疗、预后评估提供更为科学的参考依据。