儿童银屑病生物治疗与疫苗接种

2023-08-14王召阳姚开虎徐子刚杨永弘马琳

中国皮肤性病学杂志 2023年7期

王召阳,姚开虎,徐子刚,杨永弘,马琳

银屑病是一种免疫介导的、环境与遗传共同参与发病的慢性炎症性皮肤病,约1/3的成人银屑病在16岁前起病。生物制剂已成为重度儿童银屑病的重要治疗手段,部分生物制剂获批用于儿童。银屑病本身及系统治疗均可能增加感染的风险,且银屑病患者存在疫苗接种率低、免疫计划不及时调整等现象。疫苗接种作为预防感染的最有效措施在生物治疗期间起到了至关重要的作用。儿童是国家免疫规划的主要对象,其应用生物治疗的疫苗接种问题是皮肤科医生面临的常见问题之一。本文综述儿童银屑病生物治疗与疫苗接种的相关研究,供医患决策疫苗接种时参考。

1 银屑病与感染

银屑病患者比正常人更易发生感染(包括严重感染及机会性感染),这与疾病本身、免疫抑制治疗、相关合并症有关,相关感染包括蜂窝织炎、肺炎、单纯疱疹病毒感染、脑膜炎、脑炎和结核病等[1]。研究[2]表明银屑病患者发生严重感染(需住院治疗)的风险增加,发生率为20.5/1 000人年(95%CI:20.0～21.0),明显高于未患银屑病人群(16.1/1 000人年,95%CI:15.9～16.3)。同时,该研究还发现银屑病患者因感染而死亡的风险高于未患银屑病者,银屑病与严重感染之间关联的校正风险比为1.36(95%CI:1.31～1.40)。另一项研究[3]发现,银屑病患者发生严重感染、机会性感染及带状疱疹的风险增加,轻中度及重度银屑病发生严重感染的校正风险比分别为1.18(95%CI:1.16～1.21)和1.63(95%CI:1.52～1.75)。对于银屑病的严重程度本身是否与发生严重感染的风险有关尚无定论[2-3],但重症患者系统治疗会增加感染的风险。有研究[4]显示,10.5%的成人银屑病(3 151例)感染新型冠状病毒需要住院治疗,死亡率为1.6%。

2 银屑病生物治疗与感染

近年来,银屑病的治疗进入了生物制剂时代,靶点包括TNF-α、IL-12/23、IL-23、IL-17等,我国已批准阿达木单抗及司库奇尤单抗用于儿童斑块型银屑病。一项回顾性队列研究[5]纳入9 264例成人银屑病患者,在11 560次生物治疗中发生严重感染190次(占2%),以败血症及肺炎最常见,其他还包括泌尿系感染、蜂窝织炎等。IL-17抑制剂与TNF-α抑制剂或IL-12/23抑制剂比较未发现严重感染的发生率增加,IL-23/23抑制剂治疗发生感染的风险低于TNF-α抑制剂(HR=0.59,95%CI:0.39～0.90)。生物治疗与银屑病患者新冠肺炎相关的住院(OR=0.75,95%CI: 0.32～1.73,P=0.491)或死亡率(OR=0.85,95%CI:0.12～6.21,P=0.870)无相关性[4]。IL-12/23及IL-17抑制剂不会增加银屑病患者发生结核感染的风险[6]。一项阿达木单抗治疗儿童重度斑块型银屑病的52周的RCT研究[7]显示,整体感染的发生率为54.7%,未发生严重感染。司库奇尤单抗在儿童斑块型银屑病的52周RCT研究显示,感染的发生率为65.8%,以鼻咽炎及上呼吸道感染最常见,念珠菌感染的发生率为1.8%,无严重感染的报道[8]。关于生物治疗是否会增加儿童银屑病发生感染的风险还需要真实世界研究进一步评估。

3 疫苗接种与银屑病

接种疫苗是否可能诱发或加重银屑病尚不明确。少数成人病例报道描述了疫苗接种可能诱发银屑病,也可使原有银屑病的皮损加重[9]。Sbidian等[10]研究显示,在2009—2010年流感季节共10例患者在接种流感疫苗后3个月内诱发或加重银屑病(7例为诱发,3例为原有银屑病病情加重至少50%),平均年龄为44岁(9～88岁),9例表现为点滴型/斑块型重叠,1例表现为泛发性脓疱型银屑病。接种疫苗后诱发或加重银屑病的中位时间为8 d(6～74 d)。另一项研究报道了43例流感疫苗后加重或诱发银屑病,36例为原有银屑病加重,7例为诱发银屑病发生。86%表现为点滴型/斑块型重叠,7%为掌跖银屑病,7%为头皮银屑病。疫苗诱发或加重银屑病的时间为2～8周,多数发生在2～3周[11]。以上两项研究均排除了其他诱发因素(压力、药物、感染等)。临床中也有应用生物制剂期间接种流感疫苗后出现银屑病复发的报道[12]。亦有散在病例报道卡介苗、23价肺炎球菌多糖疫苗(23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine,PPV23)及破伤风-白喉疫苗等与诱发或加重银屑病有关。一项有关新冠疫苗接种后皮肤反应的病例登记研究[13]显示,9例银屑病患者接种疫苗后有2例出现了病情反复。Krajewski等[14]报道了1例46岁银屑病患者接种新冠疫苗后出现皮损加重并泛发,该患者在接种疫苗前经Deucravacitinib治疗皮损完全消退,注射第一针疫苗3周后(即第二针疫苗5 d后)出现病情加重。疫苗注射后产生的免疫反应可能与银屑病的发生和加重有关。流感疫苗、BCG疫苗等可通过诱导机体T辅助细胞1(Th1)和Th17的免疫应答产生免疫保护作用[11],而Th17细胞分泌的IL-22及IL-17等在银屑病中发挥作用。

4 儿童银屑病常规疫苗接种效果评价

尚缺乏相关研究报道。Patel等[15]研究发现,儿童银屑病患者对乙肝疫苗接种的反应性明显低于正常人,76.9%的银屑病患儿疫苗接种后无法产生保护性抗体,可能与银屑病本身的免疫异常有关。

5 生物治疗与疫苗接种

5.1活疫苗或减毒活疫苗应用生物制剂治疗时接种活疫苗可能是安全的且具有免疫原性[16]。一项回顾性研究[17]评估了116例成人(包括6例银屑病或银屑病性关节炎)应用生物治疗(TNF-α抑制剂及IL-12/23抑制剂)期间接种活疫苗(黄热病疫苗、麻腮风疫苗、水痘和/或口服伤寒疫苗)的安全性,未发生严重的副作用或者减毒疫苗株引发的感染。

5.2灭活疫苗

5.2.1流感疫苗银屑病患者是流感病毒感染后发生严重并发症的高危人群,流感疫苗接种是公认的预防控制流感的最有效手段,儿童是流感的易感人群,尤其是5岁以下儿童[18]。我国批准上市的流感疫苗有三价灭活流感疫苗(IIV3)(适用于≥6月龄)和四价灭活流感疫苗(IIV4)(适用于≥36月龄)及三价减毒活流感疫苗(LAIV3)(适用于3～17岁),IIV3包括裂解疫苗和亚单位疫苗,IIV4为裂解疫苗,LAIV3为减毒疫苗。与正常人群比,中重度银屑病患者流感疫苗的接种率相对较低。多国指南均推荐银屑病成人患者每年接种流感疫苗(IIV3),应用生物治疗时应尽可能接种。我国建议6个月及以上高危儿童接受免疫抑制剂治疗者进行接种[19]。尽管有研究表明,LAIV3在婴幼儿、学龄儿童具有良好的免疫原性,但儿童患者应用生物制剂期间内仍推荐接种IIV3或IIV4。意大利推荐儿童银屑病应用生物制剂时接种的疫苗为流感灭活疫苗(≥2岁)[20]。Richi等[21]研究了235例成人应用生物制剂期间流感疫苗的抗体反应,其中包括42例银屑病性关节炎及13例银屑病,研究发现TNF-α抑制剂不影响流感疫苗接种反应。尽管Th17/IL-17通路可能在流感的免疫应答中起着重要作用,但靶向IL-17的生物制剂是否影响流感疫苗的免疫原性及安全性尚不清楚。研究报道[22]显示司库奇尤单抗治疗银屑病性关节炎时接种流感灭活疫苗并不影响疫苗的免疫反应,未观察到疾病加重。正常人应用司库奇尤单抗不影响三价灭活亚单位流感疫苗及C群脑膜炎球菌结合疫苗的免疫应答。

5.2.2乙肝疫苗与健康人群比,银屑病患者接种乙肝疫苗的无应答反应率明显升高[15]。应答率降低以及生物治疗均增加了发生乙型肝炎的风险,建议生物治疗前检测血清抗体水平评估疾病风险,对于疫苗无应答者建议在给予治疗前接种。Haykir等[23]评价了109例成人(83例为银屑病)生物治疗时接种乙肝疫苗的免疫应答反应,结果显示英夫利昔单抗应答率最低(16.7%),其次为阿达木单抗(48.4%),乌司奴单抗和依那西普组保护率较高(分别72%和88.9%)。尽管国外推荐在应用生物制剂治疗期间通过提高乙肝疫苗接种剂量以增加免疫应答率[24],但亦有报道显示增加疫苗接种剂量不会增加应答率[23]。

5.3肺炎链球菌疫苗肺炎链球菌是引起儿童高发病率和死亡率的主要病原菌之一,可引起肺炎、脑膜炎和败血症等疾病。临床应用的疫苗以荚膜多糖疫苗为主。Aikawa等[25]评估了幼年特发性关节炎应用依那西普时接种PPV23的免疫原性和安全性,研究发现与单独应用甲氨蝶呤比较,未发现依那西普影响PPV23的短期及长期免疫原性。大多数幼年特发性关节炎患儿接种7价肺炎链球菌结合疫苗免疫原性可产生保护性抗体,50%～75%的患儿在TNF-α抑制剂治疗期间疫苗血清型较基线增加4～5倍[26]。尽管无儿童银屑病生物治疗时接种肺炎链球菌疫苗的研究报道,但仍推荐在应用生物制剂前及期间按时进行13价肺炎球菌结合疫苗(13-valent pneumococcal conjugate vaccine,PCV13)及PPV23接种[27]。意大利推荐2岁以上、既往接种过PCV13的儿童应用生物制剂期间接种PPV23,对于6岁以上未接种过PCV13的儿童可接种PCV13[20]。

5.4新型冠状病毒疫苗目前尚无证据表明接受系统治疗(包括生物制剂)的中至重度银屑病感染新型冠状病毒的风险增加[28]。由于新型冠状病毒疫苗相关临床试验均排除了患有银屑病和/或应用生物制剂的儿童,尚无相关证据证明新冠疫苗接种在儿童银屑病生物治疗时的效果及安全性。2021年国家银屑病基金会新冠肺炎工作建议指出,银屑病应用生物制剂不是新冠mRNA核酸疫苗的禁忌症,接种疫苗期间大多数患者可继续原有治疗[29]。我国最新发布的儿童新冠疫苗接种专家共识指出12～17岁的儿童银屑病患者应用生物制剂期间如病情稳定3个月以上可考虑接种灭活疫苗[30]。

6 应用生物制剂前及期间疫苗接种的时机

应用TNF-α抑制剂可能减低机体对灭活疫苗的免疫反应,最好在开始生物制剂治疗前至少2周接种灭活疫苗,或者在治疗过程中也可以接种,但结束治疗后需考虑再次接种[16]。对于活疫苗及减毒活疫苗,如果可能,应在使用生物制剂前接种到期但尚未接种的疫苗。尽管有少数文献报道显示应用生物制剂期间接种活疫苗未引发疫苗株感染,但仍建议在接种活疫苗之前停止所有生物制剂[31]。生物制剂治疗结束后免疫重建的间隔时间不一,因相关研究证据有限,应用生物制剂结束后接种活疫苗的间隔时间无统一推荐意见,国内外一些专家建议在接种疫苗前或停止生物制剂后至少2～3个半衰期,甚至4～5个半衰期可接种活疫苗或减毒活疫苗,也有一些专家建议停用生物制剂4周,甚至6个月(带状疱疹疫苗为12个月)后可接种[20,31-33]。国外有专家建议至少在开始治疗前4周接种活疫苗[16]。美国疾病控制和预防中心建议在开始生物制剂前2周或更长时间接种灭活疫苗和活疫苗,依那西普停止治疗1个月、其他TNF-α抑制剂停止治疗3个月内停止接种活疫苗[34]。国际银屑病基金会建议乌司奴单抗停药后15周可接种活疫苗,并可在接种活疫苗后2周重新开始治疗[23]。

7 儿童银屑病生物治疗期间的疫苗接种建议

疫苗接种前需整体评估、权衡利弊后决定是否接种。对于灭活疫苗,推荐在生物治疗的间歇期和维持期按照免疫计划接种,无需中断治疗。对于活疫苗和减毒活疫苗,除非益处明显大于风险,应避免在治疗期接种或暂缓接种。欧洲风湿病防治联盟指出流感疫苗、PPV23、肺炎球菌结合疫苗、麻腮风三联疫苗(MMR)及破伤风类毒素疫苗在TNF-α抑制剂应用期间具有较好的免疫原性,安全性好,但对疫苗的反应性可能下降,少数研究显示接种MMR及黄热病疫苗安全。推荐应用生物制剂期间每年进行流感疫苗接种,对于国家计划免疫外的针对b型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌及脑膜炎球菌的疫苗建议在应用生物制剂前进行接种。