耿强 如克艳木·吾斯曼 张静静 张冰

[摘要] 围手术期糖尿病合并急性肾损伤相关心肾综合征的发病机制与肾素–血管紧张素–醛固酮系统、神经体液及环境等因素相关，但具体机制尚不明确。本文对糖尿病合并急性肾损伤相关心肾综合征发病机制的最新研究进展进行综述，以期为该疾病的临床诊疗提供理论依据。

[关键词] 糖尿病；急性肾损伤；心肾综合征

[中图分类号] R541      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.027

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是临床常见疾病，主要是术中失血造成的肾缺血再灌注损伤。围手术期AKI病死率较高，严重影响手术质量和麻醉安全，威胁患者生命健康。心脏和肾脏是密切联系并相互协作的器官，二者相互影响。心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS）是心血管疾病和腎脏疾病进展过程中二者相互影响的综合征[1]，近年来其发病率呈上升趋势，而围手术期心脏不良事件的发生率更高[2]。本文对糖尿病（diabetes mellitus，DM）合并AKI相关CRS的发病机制研究进展进行综述，以期为临床诊疗提供依据。

1  围手术期AKI概述

研究显示，1/3的AKI发生在围手术期，占获得性AKI总数的18%～47%[3-5]。AKI由肾缺血、再灌注损伤和灌注改变等多因素导致。维持肾脏灌注是保持肾功能的关键因素，而肾脏灌注受血容量状态、心输出量和平均动脉压的影响[6-8]。根据发生部位的不同，AKI可分为肾前性、肾性和肾后性AKI。肾前性AKI是指各种原因引起的肾血流灌注减少，从而造成肾小球滤过减少、肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）降低，约占AKI的55%[9]。肾性AKI是肾缺血和肾毒性药物导致的急性肾小管坏死，约占AKI的40%。肾后性AKI由急性尿路梗阻所致，约占AKI的5%。在肾前性AKI早期，肾血流通过调节肾小球出球及入球小动脉血管张力，维持GFR和肾血流量，从而维持正常肾功能。Pokrajac等[10]研究显示，如不在肾前性AKI早期进行干预，肾实质缺血加重，会引起肾小管损伤，进而发展为肾性AKI。

2  AKI相关CRS的发病机制

2.1  肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin- angiotensin-aldosterone system，RAAS）

2.1.1  肾素  肾素由肾小球球旁器合成并释放，催化血浆中的血管紧张素原转变为血管紧张素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ），AngⅠ在血管紧张素转换酶作用下生成AngⅡ。AngⅡ通过刺激肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮（aldosterone，ALD），从而发挥生物学作用[11]，这一系统称作RAAS。当肾脏发生缺血再灌注损伤导致AKI时，RAAS被激活，致使肾皮质缺血加剧。同时，RAAS的激活能够加重心脏损伤，造成心肌肥厚和心肌纤维化，引发心脏收缩和舒张功能障碍，并进展至充血性心力衰竭阶段。另外，RAAS能够激活炎症因子及氧化应激因子，导致内皮功能障碍，改变微循环，加剧心内膜下缺血，从而加重心肌纤维化[12-13]。

2.1.2  血管紧张素  Wu等[14]研究表明，AngⅡ通过蛋白激酶C诱导白细胞介素（interleukin，IL）-6和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的产生，激活核因子κB等转录因子，从而诱导心肌细胞凋亡。Liu等[15]研究发现，IL-1β能够促进转化生长因子β的表达，通过心室重构、加剧心肌细胞焦亡的发生，从而诱发心力衰竭。

2.1.3  醛固酮  RAAS的激活最终可导致ALD释放的增加。ALD本身不仅具有促进心肌纤维化的作用，而且具有“保钠保水排钾”的功能，其机制是ALD与胞质内受体结合，产生诸如上皮钠离子通道的ALD诱导蛋白[16]。当机体RAAS被过度激活时，会产生大量ALD，造成水钠潴留和电解质紊乱，从而诱发心律失常，加重AKI相关CRS进程[17]。

2.2  交感肾上腺系统

神经体液因素在AKI相关CRS中的作用亦不可或缺。Tanida等[18]研究证实，当机体有效循环血量减少时，交感肾上腺系统随即兴奋，血中儿茶酚胺水平升高，通过刺激血管壁α-肾上腺素受体使肾脏血管收缩、肾血流量减少、GFR降低，从而加快AKI相关CRS进程。儿茶酚胺作用于心血管系统，导致冠状动脉收缩，加重心肌缺氧，造成心肌进一步损害，加重AKI相关CRS的严重程度。

3  DM对AKI相关CRS的影响

3.1  DM及其并发症加重靶器官的应激性损伤

研究发现，DM并发症由大血管和微血管损伤所致，从而影响血流动力学稳定[19]。心脏和肾脏的纤维化最终可导致CRS，维持血管内容积和血流动力学稳态取决于心脏和肾脏之间的相互作用。

3.1.1  DM对肾脏影响  DM被认为是AKI的危险因素之一[20]。高血糖能够改变机体的渗透压，增强钠–葡萄糖耦联转运体功能，导致近端小管对钠和葡萄糖的重吸收增加，通过管球反馈机制增加GFR[21]。另外，高血糖能够促进免疫球蛋白沉积于肾小球血管内膜下，使肾小球基底膜增厚，促进肾小球出球和入球小动脉玻璃样变，从而降低血管的顺应性。DM可导致高GFR、高肾小球囊内压、肾小球纤维化、肾脏肥大，临床上可表现为蛋白尿和高血压。当DM患者在围手术期因手术、麻醉等因素导致器官灌注不足时，将增加AKI相关CRS的发生率和严重程度，为AKI相关CRS的治疗、转归及预后带来挑战。

3.1.2  DM对心脏的影响  DM是发生心肌损害的独立危险因素，其机制主要表现在以下两个方面。①糖代谢异常：在高血糖环境下，心肌细胞产生过多的氧自由基，通过晚期糖基化终末产物、活性氧（reactive oxygen species，ROS）影响信号通路，降低心肌细胞线粒体自噬及持续的内质网应激，诱导心肌细胞凋亡，从而加快心肌纤维化进程[22-23]；②心脏炎症状态：在DM进程中，高血糖状态能够激活相关信号通路，引起一系列级联放大反应，促进IL-6、IL-1β、IL-17、TNF-α等炎症因子的表达，炎症细胞浸润增多，造成心肌细胞凋亡及间质纤维化[24-25]。

3.2  DM加剧AKI相关CRS的机制

RAAS被认为是典型的心肾连接体，在器官衰竭时由心脏和肾脏双向激活。肾素在肾动脉压力降低、肾静脉压力升高及钠输送至远端肾单位减少时释放，这些都发生在心力衰竭和肾损伤中[26]。一方面，DM会引起RAAS的过度激活，促进CRS的发生。另一方面，DM环境引起Ang Ⅱ受体的合成增加，促使RAAS进一步被激活，从而加重器官损伤、促进CRS的发生、发展。但目前RAAS的具体作用机制仍未完全明确，这也在一定程度上阻碍了临床决策。

3.2.1  Jak-STAT信号传送途径的级联放大反应  Su等[27]研究发现，DM合并AKI发生时，RAAS被过度激活，Ang Ⅱ活化大量IL-6，并与心肌细胞质膜受体结合， Ephrin-B2蛋白亦过表达，激活Jak-STAT信号传送途径，加快心肌纤维化，从而造成心肌的进一步损伤。

3.2.2  ROS诱导CRS炎症状态  Giam等[28]研究证实，在AKI中，DM造成的微血管损伤与ROS密切相关。①线粒体功能方面：ROS被AngⅡ诱导的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶激活，氧自由基使线粒体酶系失去活性，并引发线粒体功能障碍，从而造成DNA损伤；②内质网应激方面：ROS由NADPH活化后，导致内质网应激，启动细胞死亡程序，与Carbajo-Garcia等[29]研究结果一致；③纤维化进程方面：ROS亦可通过促分裂原活化的蛋白激酶或Smad蛋白促進上皮间质转化，从而加速靶器官纤维化[30]；④炎症反应方面：炎症是器官损伤的重要过程和最终结局，DM状态可诱发炎症因子进一步作用于靶器官，引起器官损伤连锁反应和放大效应，即“二次打击”学说[31]。

4  小结与展望

综上所述，DM合并AKI相关CRS的发病机制除高血糖对靶器官造成的自身损伤外，还与RAAS过度激活、交感肾上腺系统活化密切相关。其主要表现为：①AKI发生时肾素–血管紧张素诱导氧自由基大量活化，损伤线粒体及内质网等细胞器，使心肌细胞内源性保护机制受损，造成远隔心肌损伤[32-33]；②肾素–血管紧张素亦可造成细胞因子风暴，致使在高血糖造成的心肌损伤基础上增加心肌的易损性[34-35]。目前临床上对于DM合并CRS以维持治疗、支持治疗为主，在AKI相关CRS中探究RAAS的具体机制、发现新的信号通路、探讨器官保护的干预措施，可为AKI相关CRS的治疗提供新的线索和帮助。

[参考文献][1] 李程锦， 陈湘平， 黄浩， 等. rhBNP联合多巴胺治疗老年心肾综合征的疗效观察[J]. 当代医学， 2021， 27（28）： 60–62.

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[11] KARIMI F， MALEKI M， NEMATBAKHSH M. View of the renin-angiotensin system in acute kidney injury induced by renal ischemia-reperfusion injury[J]. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst， 2022， 2022： 9800838.

[18] TANIDA M， ZHANG T， SUN L， et al. Anaphylactic hypotension causes renal and adrenal sympathoexcitaion and induces c-Fos in the hypothalamus and medulla oblongata[J]. Exp Physiol， 2018， 103（6）： 790–806.