暴丽洁 赵子龙 苏宁 周茂荣

1 内蒙古医科大学包头临床医学院，包头 014040；2 包头市中心医院核医学科，包头 014040；3 包头市中心医院影像中心，包头 014040

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，其表现是认知功能和日常活动障碍。AD 的特征性组织病理学变化包括β 淀粉样蛋白（beta amyloid protein，Aβ）沉积形成的老年斑、Tau 蛋白聚集形成的神经原纤维缠结和广泛的神经元丢失[1]。随着老龄化社会的到来，越来越多的老年人被诊断为AD。2020 年全世界AD患者数达到了1 200 万，预计到2030 年将增加至2 000 万，到2050 年将达到1.2 亿[2]。AD 分为AD 临床前阶段、AD源性轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和AD痴呆3 个阶段。据报道，MCI 5 年内转变成AD 痴呆的风险高于50%[3]。目前常用的治疗AD 的药物有美金刚和多奈哌齐，但药物治疗也只能起到延缓病情、改善症状的作用，并不能根治此病。因此，早诊断、早干预尤为重要，若在临床症状出现前就识别AD，还能实现逆转病情的良好结局。目前影像技术在AD 早期诊断中的应用越来越广泛，我们重点从结构性MRI、功能性MRI和PET 显像在AD 早期诊断中的应用进行综述。

1 结构性MRI

结构性MRI 是使用基于体素的形态学分析测量整个大脑的灰质体积和皮质厚度，其可反映大脑萎缩和神经元损伤的程度。内侧颞叶、海马和内侧嗅皮质的体积萎缩被认为是AD 的标志之一。当AD 症状出现时，海马的体积已经明显缩小。测量海马的体积是早期检测AD 的简单而有效的方法。

2 功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）

fMRI 是使用血氧水平依赖信号测量脑活动变化时产生的血流动力学变化，即脑耗氧情况，其能间接反映神经元的活动。血氧水平依赖信号可分为任务态和静息态。任务态fMRI 是检查受试者在执行特定任务时与任务相关脑功能区的神经元活动，信号的变化使相应的脑功能区得以识别，其需要复杂的实验设计，并且很难获得受试者的合作，最重要的是大脑执行任务时只消耗5%的能量。而静息态fMRI 只需要受试者保持安静、放松、不思考的静卧状态即可；另外，在无外界刺激时，大脑仍有自发性神经元活动，消耗60%～80%的能量[4]。因此，静息态fMRI 逐渐取代任务态fMRI，在AD 诊断中的应用越来越广泛。血氧水平依赖信号研究中经常使用的计算指标是功能连接（functional connectivity，FC）、低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）、分数低频振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF）和局部一致性（regional homogeneity，ReHo）等。

2.1 FC

大脑的默认模式网络（default mode network，DMN）是大脑未受刺激时仍保持活跃的网络。有研究者发现，MCI患者的DMN 的FC 已经发生异常，尤其是DMN 中后扣带回、楔前叶、海马与其他脑区的FC 明显减少[5]。Wang 等[6]将认知正常的老人分为Aβ 阳性和Aβ 阴性2 组，应用ROC来比较FC、fALFF 和ReHo 3 种参数的分类性能，发现FC在ROC 中的分类性能最好，AUC 可达0.915，DMN 中FC的减弱与大脑Aβ 沉积存在较高的相关性，这说明FC 较其他计算指标能更敏感地反映大脑Aβ 的潴留，FC 可以较好地预测AD 发生的风险。刘怡秋等[7]发现与轻度AD 患者相比，中度AD 患者小脑内部及后扣带回与海马的FC 减少，说明小脑FC 异常在AD 的发生过程中也有重要作用。

2.2 ALFF

ALFF 是一种通过大脑功能信号相对基线的变化幅度来反映大脑神经元自发活动的指标。fALFF 可有效降低生理性噪声的影响。有研究结果显示，与对照组相比，MCI 患者颞叶和AD 患者后扣带回的ALFF 减弱；而MCI 患者的FC 与对照组和AD 组无差别，但AD 患者后扣带回和额顶叶的FC 有减弱的趋势。因此后扣带回的ALFF 及FC 减弱会破坏DMN 的功能[8]。有些AD 患者的后扣带回、前额叶中内侧腹侧及前额叶中内侧背侧ALFF 减弱；有些AD 患者左侧颞下回、右额叶及前扣带回、右尾状核、双侧小脑ALFF减弱；有些MCI 患者双侧海马旁回ALFF 减弱；有些MCI患者未见海马及海马旁回ALFF 减弱[9-11]，出现上述不同研究结果的原因可能是每组患者的疾病程度不同和MCI 患者的异质性。研究ALFF 的经典频段为0.01～0.1 Hz，而现在许多研究者致力于将频段细分为slow-5（0.01～0.027 Hz）和slow-4（0.027～0.073 Hz），发现slow-5 频段能更加灵敏地检测出AD 患者特定皮质脑区的ALFF 或fALFF 改变，且在slow-5 频段的海马体积与ALFF 存在显著相关性[12-14]。应用ALFF 还可以检测药物的使用方法、疗效及其作用的脑区[15]。有氧运动可改善AD 患者的认知功能，并减缓该疾病的进展[11]。有研究者发现与对照组相比，MCI 患者顶颞交界和顶下小叶的ALFF 增强，这提示在AD 早期，脑内存在代偿功能以弥补受损的脑区[9]。

2.3 ReHo

ReHo 是指一个体素的时间序列与其相邻体素时间序列的相关性。ReHo 值减小表明，当局部代谢水平降低时，大脑区域的血流量随之减少。MCI 患者的ReHo 分析结果显示，左颞中叶、颞下叶、左海马旁回及楔前叶的ReHo 值减小，后扣带回、额内叶和顶叶的ReHo 值增大[16]。这表明MCI 患者的DMN 不仅在FC 和ALFF 2 种指标中发生异常，ReHo 值也出现了升高或降低的表现。因此在AD 早期，DMN 中某些脑区的血流量随着区域代谢水平的降低而减少，这些血流量减少的脑区与认知功能受损密切相关，而存在升高的表现被认为是一种代偿机制。

3 PET 显像

对AD 患者进行组织病理学检查时，可以通过腰穿采集脑脊液的方式获取Aβ 和Tau 蛋白，但这种方法是有创性的，不易重复获取。PET 显像弥补了上述缺点，甚至在早于MCI 阶段时，就能显示Aβ 和Tau 蛋白沉积的脑区。目前临床上最常用的Aβ 显像剂有11C-匹兹堡化合物（11CPittsburgh compound B，11C-PIB）和4-[（E）-2-[6-[2-[2-（2-（18F）氟酰基乙氧基）乙氧基]乙氧基]吡啶-3-基]乙烯基]-N-甲基苯胺（简称18F-florbetapir 或18F-AV45）。Tau 蛋白显像剂有选择性与非选择性2 种。18F-FDG PET 显像可检测局部脑区的脑葡萄糖代谢率，通过脑局部的代谢变化，在脑组织形态学改变之前发现脑功能的异常。因此PET 显像可以在不同方面提供早期AD 的证据，在AD 的诊断与鉴别诊断中起着重要作用。

3.1 Aβ 显像

Aβ 假说认为Aβ 基因突变是形成AD 的首要环节。11C-PIB 是第一个被应用于临床的Aβ 示踪剂，可与Aβ 特异性结合，AD 患者的楔前叶、后扣带回及额颞顶叶11C-PIB摄取升高。11C-PIB 阳性的MCI患者很可能会进展到AD 阶段，这表明11C-PIB 能较准确地预测AD[17]。11C 的缺点是半衰期较短，这限制了其在临床中的应用，而18F 的半衰期可达到110 min。18F-AV45 对Aβ沉积的检测灵敏度和特异度分别可达到92%和100%[18]。Zhou等[19]研究发现，Aβ 在MCI和AD 患者中沉积程度很高，尤其在AD 患者中，且AD 患者的Aβ 沉积与fALFF 减弱存在显著相关性。武晓丹等[20]通过11C-PIB PET 显像将AD 和MCI患者分为11C-PIB 阳性和11C-PIB 阴性2 组，发现11C-PIB 阳性患者的脑脊液标志物t-Tau、p-Tau、t-Tau/Aβ42、p-Tau/Aβ42均高于11C-PIB 阴性患者，且11C-PIB 阳性患者携带载脂蛋白E ε4 的比例更高。在认知功能减退的不同阶段，每种生物指标的检测灵敏度和特异度也不同，将多种指标结合起来，可大大提高早期AD的检出率。

3.2 Tau 蛋白显像

AD 中Tau 蛋白高度磷酸化沉积形成神经原纤维缠结并在大脑中扩散，随着疾病的进展，Tau 蛋白的沉积量与范围越来越大。由于Tau 蛋白和Aβ 都为β 折叠蛋白，所以Tau蛋白示踪剂需要对Tau 蛋白有高度选择性。2-（1-（6-[2-18F-2-（1-（6-[（2-[18F]氟乙基）（甲基）氨基]-2-萘基）亚乙基）丙二腈（简称18F-FDDNP）是第一个Tau 蛋白示踪剂，不能选择性地与神经原纤维缠结和老年斑结合，其低特异性限制了其在AD PET 显像中的应用。第1 代选择性Tau 蛋白示踪剂，即18F 标记的（S）-2-（4-甲氨基苯基）-6（-[[2-（四氢吡喃基-）-3-对甲苯磺酰氧基]丙氧基]喹啉（简称THK）系列，在AD 中与Tau 蛋白的结合强度明显高于Aβ，可有效地用于AD PET 显像。第2 代选择性Tau 蛋白示踪剂，如2-（2-（[18F]氟）吡啶-4-基）-9H-吡咯并[2,3-b4,5-c']二吡啶（简称18F-PI-2620），比第1 代选择性Tau 蛋白示踪剂有更高的特异性，几乎不与非靶区结合。Oh 等[21]研究发现，与18FTHK-5351 PET 显像相比，18F-PI-2620 PET 显像的基底节区没有明显摄取，这表明基底节的靶外摄取不会影响18F-PI-2620 PET 显像的特异度。与Aβ PET 显像不同的是，Tau蛋白 PET 显像很少出现在认知正常的人群中，并且与认知程度存在相关性。La 等[22]研究了119 例Aβ 阳性的患者，发现Aβ 与临床特征相关性较弱甚至无相关性；而大多有症状的AD 患者的颞顶叶有明显的Tau 蛋白沉积，不典型AD中的后皮质萎缩患者的枕叶有明显的Tau 蛋白沉积，他们还发现发病年龄较大和携带载脂蛋白E ε4 对Tau 蛋白沉积有很大的影响。这表明Tau 蛋白沉积的严重程度和区域分布与发病年龄、病情严重程度、萎缩模式和载脂蛋白E ε4 密切相关[23-24]。

3.3 18F-FDG 显像

大脑的葡萄糖代谢水平主要反映神经突触活性，18F-FDG PET 显像可测量神经细胞和胶质细胞的葡萄糖代谢水平。认知正常老人的额叶至外侧裂区域、前扣带回葡萄糖代谢水平下降，不累及颞顶叶、后扣带回和海马[25]。内嗅皮质葡萄糖代谢水平降低可以区分认知正常的老人和MCI 患者，而颞顶叶代谢水平降低是提示MCI 转变成AD 的可靠指标。AD 患者的海马和DMN 脑区体积显著缩小、DMN脑区的葡萄糖代谢水平下降，这提示AD 患者的多个认知域损害与海马和DMN 的脑区葡萄糖代谢水平降低以及萎缩有很大的相关性[26-28]。Ding 等[29]结合18F-FDG 与静息态fMRI发现，包括顶下小叶、楔前叶在内的DMN 中，SUV 与ALFF 和ReHo 有显著相关性，简易智能精神状态检查量表评分能很好地说明AD 患者的认知域损害，双侧颞叶的代谢水平降低与简易智能精神状态检查量表评分的一致性较高[30]。陈超等[31]发现，在轻度AD 中，后扣带回及双侧颞顶联合区代谢水平降低且不对称，而在中度AD 中，双侧海马和额叶皮质代谢水平对称性降低，重度AD 患者的全脑皮质代谢水平降低。随着病情越来越严重，代谢异常的脑区也在逐渐扩大，早期患者先出现顶叶上部代谢水平降低，然后向前、向后扩展，最终影响全脑皮质，出现广泛性代谢水平降低。18F-FDG 显像可利用这些特异性改变诊断早期AD。不同于Aβ 在AD 早期沉积就已达到饱和状态，葡萄糖代谢水平不仅可以反映早期AD，还可以监测AD 的进展。

根据不同类型痴呆症的大脑代谢特征，可以更好地识别一些常见的痴呆症类型。如AD 通常表现为双侧颞顶叶和额叶的葡萄糖代谢水平降低，而额颞叶痴呆症则表现为额叶、颞前叶和前扣带回的代谢水平降低，通常是双侧不对称的。后扣带回和楔前叶的代谢水平降低可以鉴别AD与额颞叶痴呆症。在路易体痴呆症中，代谢水平降低主要发生在枕叶，有时也可以发生在颞顶皮质。在血管性痴呆症中，18F-FDG 摄取减少的部位通常分散且不均匀地分布在整个大脑中，与血管受累的部位相关。

4 小结与展望

结构性MRI 显像显示的内侧颞叶萎缩，尤其是海马和内嗅皮质的萎缩已经成为AD 的诊断标志，fMRI 对探索AD 脑功能改变和神经生物学机制有重要的价值，PET 显像是检测AD 病理性蛋白及脑代谢的灵敏方法。

当临床确诊AD 时，说明已经到了不可逆转的地步，故早诊断、早干预极其重要。将MRI 和PET 显像数据结合可以显著提高对AD 的早期诊断效率。目前，国内外对于一体化PET/MRI 的脑功能和代谢研究较少，但其能够在同一生理状态下获得脑葡萄糖代谢和功能信息，这为探讨代谢和神经活动的关系提供了可能。AD 研究的重点和挑战是在临床症状出现之前做出正确的诊断，以提高我国AD 的诊疗水平，减少家庭和社会的负担。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明暴丽洁负责文献的检索与分析、综述的撰写；赵子龙负责综述的审阅；苏宁负责研究命题的提出；周茂荣负责综述最终版本的修订