高兰芳 李蕾 管仁政 王芳 毛成刚 郭兴青 曲政海

(1 青岛大学附属医院儿科,山东 青岛 266555; 2 中国人民解放军联勤保障部队第九七〇医院)

塑型性支气管炎(plastic bronchitis,PB)是指由不同原因导致气管或支气管内形成长短不一、密度较高的树枝样胶冻状塑型物的一种肺部疾病,属于少见的急性危重疾病,发病机制迄今尚不明确［1］。由于阻塞范围及程度不同,PB可引起患者肺通气和(或)换气功能障碍,临床上可出现一系列不同的表现,如咳嗽、喘息、发热、胸闷、胸痛等,严重者可发生急性呼吸功能衰竭进而危及生命［2］。肺炎支原体(MP)是引起PB的首位病原体,在患儿感染症状较轻时即可发生PB［3-4］。随着支气管镜技术应用的日益普遍,有关MP感染并发PB患者的报道也越来越多。本研究通过分析肺炎支原体肺炎(Mycoplas-mapneumoniaepneumonia,MPP)并发PB患儿的临床特征及危险因素,为其临床诊疗提供参考。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年7月16日—11月6日于我院儿科行支气管镜检查并确诊为MPP的患儿作为研究的对象,根据支气管镜下是否取出塑型物,分为PB组和非PB组。患儿纳入标准:①符合儿童MPP诊治专家共识(2015年版)［5］中关于MPP诊断标准者;②支气管镜操作符合中国儿科可弯曲支气管镜术指南(2018年版)［6］中的规定;③6个月≤患儿年龄≤14岁,入院前病程5～30 d;④患儿家长签署支气管镜检查知情同意书。排除标准:①严重心律失常、出血性疾病、凝血功能障碍、心肺或肝肾功能不全、先天性免疫缺陷、先天性心脏病者;②合并细菌性肺炎、病毒性肺炎、肺结核、支气管异物等其他呼吸道疾病者;③对治疗药物过敏或依从性差者;④有支气管镜检查禁忌证者。最终纳入研究的患儿共有75例,PB组21例,非PB组54例,两组患儿的一般资料比较无明显差异(表1)。

表1 两组患儿一般资料比较

1.2 观察指标

①发热指标:热程、热峰、发热频次;②实验室检查指标:白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、肺泡灌洗液(BALF)细胞分类检测、红细胞沉降率(ESR)及C-反应蛋白(CRP)、乳酸脱氢酶(LDH)、碱性磷酸酶(ALP)、降钙素原(PCT)、D-二聚体、谷丙转氨酶(ALT)水平;③胸部CT检查结果;④支气管镜下表现;⑤支气管塑型物的蛋白质质谱分析(由深圳华大基因研究院进行)。

1.3 数据处理

2 结 果

2.1 两组患儿发热表现及胸部CT检查结果比较

两组患儿热程≥10 d的构成比、发热频次、肺实变构成比比较,差异具有显著性(t=2.836,χ2=5.548、5.659,P<0.05),其他指标比较差异均无显著性(P>0.05)。见表2。

表2 两组患儿发热表现及胸部CT检查结果比较

2.2 两组患儿实验室检查结果比较

PB组患儿BALF中中性粒细胞比例、ESR及CRP、LDH、PCT、D-二聚体水平均显著高于非PB组(t=2.290～3.793,Z=-2.085,P<0.05),其他指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患儿实验室检查结果比较

2.3 两组患儿支气管镜检查结果

PB组患儿堵塞部位以左下肺多见。在支气管镜下可见黏膜充血水肿以及糜烂,管壁皱缩、肿胀(图1A);部分支气管开口处有不同程度的炎性水肿、狭窄(图1B);管腔内黏稠分泌物增多,阻塞部位可见灰白色分泌物(图1C);可取出树枝形胶冻状支气管塑型物,塑型物弹性较大不容易断裂,长度约为2～5 cm(图1D)。非PB组支气管镜下仅可见支气管黏膜不同程度充血水肿。

A:左肺下叶支气管黏膜充血、水肿、糜烂,B:右肺上叶支气管开口处水肿、狭窄,C:左肺上叶支气管管腔分泌物增多,D:树枝形胶冻状支气管塑型物

2.4 导致MPP并发PB的多因素logistic回归分析结果

将热程(<10 d=0,≥10 d=1)、肺实变(否=0,是=1)、发热频次(否=0,是=1)、BALF中性粒细胞比例、ESR及CRP、LDH、PCT、D-二聚体水平作为自变量,以并发PB为应变量(否=0,是=1),行二元多因素logistic回归分析,结果显示PCT水平(OR=1.071,95%CI=1.015～1.130,P<0.05)和ESR(OR=1.088,95%CI=1.033～1.146,P<0.05)是MPP并发PB的独立危险因素。见表4。

表4 MPP并发PB的多因素logistic回归分析

绘制PCT水平及ESR的ROC曲线并计算曲线下面积(AUC),PCT水平的AUC为0.710,诊断灵敏度为0.524,诊断特异度为0.870;ESR的AUC为0.819,诊断灵敏度为0.952,诊断特异度为0.722。当患儿出现PCT水平≥0.19 μg/L或者ESR≥25.20 mm/1 h时,临床上应警惕MPP并发PB的可能。见图2、表5。

图2 PCT、ESR的ROC曲线

表5 PCT水平和ESR的ROC曲线结果分析

2.5 PB组患儿支气管塑型物蛋白质质谱分析结果

PB组患儿支气管塑型物蛋白质质谱分析结果显示,患儿支气管塑型物中含有丰富的纤维蛋白原(α、β、γ链)以及少量黏蛋白5B(MUC5B)、黏蛋白5AC(MUC5AC),此外还检测到丰富的免疫细胞蛋白(免疫球蛋白γ、α、μ)及蛋白酶等。

3 讨 论

目前我国MPP患儿的发病率逐年升高。部分MPP患儿病情进展快,早期表现为刺激性咳嗽,后期痰多不易咳出,经支气管镜检查可见气管内有局灶性或广泛黏液增多,或分泌物阻塞形成管型,可取出树枝样支气管塑型物［7-8］。本研究分析了MPP患儿并发PB的临床特征及其危险因素,旨在为PB的早期诊疗提供依据。

既往文献报道PB以4～12岁儿童高发［9］,可能与儿童支气管壁缺乏有力支撑、管腔中分泌物较难排出有关,年长患儿肺组织免疫反应更为强烈,故更易发生PB。本研究中PB组平均年龄为(6.33±1.82)岁,6岁及以上儿童占66.6%,以年长儿童为主,既往研究PB组平均年龄5.98～6.89岁,本研究与其相似［10-11］。PB组患儿以发热、咳嗽起病为主,入院时多为高热,发热频次和热程≥10 d患儿构成比均大于非PB组,具有急性起病的特点。PB组患儿热程长,MP感染后大量细胞因子和炎症细胞浸润肺上皮细胞,杯状细胞增生,气道水肿狭窄,持续免疫反应导致分泌物难以及时排除,从而增加了支气管塑型物形成的风险。肺实变是支气管塑型物形成过程中炎性渗出、坏死组织堆积的结果,本研究中PB组肺实变患儿构成比为33.33%,胸腔积液患儿构成比为23.81%(均为病变侧少量积液),肺不张患儿构成比为9.52%。既往研究认为PB的影像学特征性改变是肺不张、胸腔积液［12-13］,与本研究结果不符,推测可能MP感染后主要影响肺间质。MPP胸部影像学特征多变,不具有特征性,故而MPP影像学表现无特异性时亦不能忽视PB的发生。

CRP是在炎症刺激后12～48 h内出现的一种急性时相非特异性反应蛋白,也是全身感染性炎症反应的敏感指标,与MPP的严重程度呈正相关［14］。LDH也是一种非特异性炎症标志物,与心肌细胞受损关系密切,在肺组织的表达水平低,但严重肺部感染时大量LDH可释放入血。根据ZHANG等［15］的研究显示,LDH与MPP的严重程度呈正相关。本研究中PB组患儿CRP、LDH水平均显著高于非PB组,提示PB组患儿肺部炎性损伤更加严重。PB组患儿BALF中性粒细胞比例较非PB组更高,提示肺组织损伤时局部可存在活跃的炎症反应。持续的炎症反应可造成局部血管损伤,破坏血管内皮细胞的完整性,暴露细胞下胶原,激活凝血级联信号通路,在凝血酶作用下纤维蛋白原形成纤维蛋白单体,继而在Fa交联下形成纤维蛋白凝块,并堆积形成支气管塑型物。纤维蛋白凝块在纤溶酶的裂解下可产生D-二聚体,D-二聚体是纤维蛋白主要降解标志物,本研究中两组患儿D-二聚体水平差异显著,反映了PB时支气管塑型物的形成,因此D-二聚体水平作为判断MPP并发PB的指标也具有一定价值［16］。PCT水平能够反应全身炎症的活跃程度,与炎症水平呈正相关,MP感染后诱导单核细胞、巨噬细胞增加PCT分泌,使其浓度上升造成细胞损伤,引起剧烈的免疫炎性反应［17］。ESR是一种非特异性炎症指标,机体正常时维持较低水平,在炎症反应刺激下表达水平显著升高。PB患儿炎症反应剧烈、支气管塑型物形成等情况均可刺激ESR升高。本研究两组患儿PCT水平和ESR均有显著差异,且logistic回归分析结果显示,PCT水平≥0.19 μg/L和ESR≥25.20 mm/1 h为MPP合并PB的独立危险因素,这与张嵘等［10］报道的MPP并发PB的危险因素为CRP、D-二聚体水平不同。

PB发生时,纤维蛋白原在凝血酶作用下转化为纤维蛋白时形成不溶性凝块或凝胶,形成支气管塑型物［18］。目前国内大致公认支气管塑型物从病理上分为两型［19］,其中Ⅰ型(炎症型)塑型物主要由纤维组织及浸润密布的嗜酸性粒细胞组成,Ⅱ型(无细胞型)塑型物则由黏蛋白及少量单核细胞组成。本研究中支气管塑型物蛋白质质谱分析亦显示其含有丰富的纤维蛋白原,考虑为Ⅰ型。HEATH等［20］和RACZ等［21］曾报道先心病患儿支气管塑型物属于Ⅰ型,SEEAR等［19］报道的病理特点则与之不符。本研究认为,肺部感染时形成的支气管塑型物主要由纤维蛋白构成,考虑到MUC5B和MUC5AC是人气道常见分泌物,故不排除本研究中检测到的黏蛋白主要来源于非支气管塑型物。既往研究认为,支气管塑型物形成途径可能为MPP异常激活凝血纤溶系统,导致多种细胞因子过度反应引起炎症风暴,纤维蛋白原在凝血酶、Fa作用下使大量纤维蛋白交联形成纤维蛋白凝块,中性粒细胞和坏死细胞伴随纤维蛋白凝块聚集,最终则导致支气管塑型物的产生［22-23］。

综上所述,本研究表明ESR≥25.20 mm/1 h以及PCT≥0.19 μg/L均可作为MPP并发PB的预测指标,监测MPP患儿的上述指标有助于临床医师对PB的及早识别及诊治。MPP并发PB患儿的支气管塑型物含有大量纤维蛋白,其可能与炎症反应引起的凝血-纤溶系统异常激活相关,但有待进一步研究验证。

伦理批准和知情同意：本研究涉及的所有试验均已通过青岛大学附属医院医学伦理委员会的审核批准(文件号QYFYWZLL26695)。所有试验过程均遵照《临床试验质量管理规范》的条例进行。受试对象或其亲属已经签署知情同意书。

作者声明：高兰芳、李蕾参与了研究设计;高兰芳、李蕾、管仁政、王芳、毛成刚、郭兴青、曲政海参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文,且均声明不存在利益冲突。