周兆年 郑伟强

广东医科大学附属医院感染内科，湛江 524000

肝病患者的止血系统经常会发生复杂的变化，血小板是止血的主要效应细胞，传统上认为，血小板减少是出血的高危因素。血小板减少症在肝硬化患者中很常见，形成过程是多因素的，包括丙型肝炎和酒精诱导的骨髓抑制、肝血小板生成素代谢缺陷、脾功能亢进、血小板相关抗体导致的血小板从循环中清除或血小板过度活化［1-2］。另外，在肝硬化治疗过程中，维生素K 对血小板可能有一定的改善作用，但两者间的作用机制尚不明确［3］。

血小板的结构和功能是动态变化的，当它们从基础条件下的循环静止状态转变为响应生理和病理信号的激活状态时会发生显著改变。活化的血小板是止血系统和免疫系统之间关键的联系桥梁，具有执行识别和信号功能、传递生物信息和免疫功能的能力，并协调复杂的生理和病理炎性反应，以及可以完成特定的效应器活动［4］。

有研究显示，在急性病毒性肝炎小鼠模型中，血小板减少导致病毒特异性细胞毒性T 淋巴细胞的肝内堆积减少，促进肝病的进展［5］。此外，血小板在肝移植的患者中具有双重作用。一方面，血小板通过诱导窦内皮细胞凋亡而导致肝移植患者的缺血/再灌注损伤；另一方面，血小板在肝损伤后的恢复和再生中起关键作用［6］。因此，越来越多的研究证实了血小板在免疫炎症、宿主防御、血管生成、组织修复和再生等过程中发挥重要作用，本文就血小板在肝硬化中的潜在作用进行综述。

血小板的颗粒释放

血小板含有大量的分泌颗粒，储存并释放大量生物活性分子，包括5-羟色胺（serotonin，5-HT）、血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、转化生长因子、表皮生长因子、血管内皮因子、胰岛素样生长因子等，在肝硬化的发展、治疗、监测中起重要作用。

Jocob 等［7］研究了不同老鼠模型中门静脉对5-HT 的体外收缩反应，结果表明：门静脉高压与5-HT 的升压反应减弱有关，证实了5-HT受体拮抗剂可以通过降低肝硬化患者肠系膜和侧支循环中的阻力来发挥门静脉降压作用。此外，在肝脏再生方面，He等［8］研究结果显示，5-HT是肝再生中YAP 的潜在上游调节因子，可以通过增加5-HT 含量促进肝脏再生［9］。因此，5-HT 在降低门静脉压、促进肝脏再生方面具有重要作用，且5-HT受体拮抗剂可以作为肝硬化治疗的潜在用药。

肝外周细胞群在微血管重塑中起核心作用，而PDGF是负责内皮细胞与外周细胞相互作用的关键分子，也是慢性肝病中的主要纤维化因子，以及肝星状细胞增殖、迁移的最有效刺激因素，并且可以调节肝血管结构和功能［10］。在经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）中，假体材料和组织之间界面处的内膜增生是支架植入的固有现象，是TIPS 功能不全的主要原因。有研究表明，在接受TIPS治疗的肝硬化患者中，通过联合抑制血小板聚集和PDGF 活性，可以降低TIPS 功能不全的发生风险［11］。另外，在门脉高压征和肝硬化的动物实验模型中，索拉非尼可以有效抑制PDGF 等信号通路，诱导内脏新生血管减少约80%，使内脏和全身循环的高动力显著减弱，并导致门体侧支的范围显著减少和门静脉压力降低，可以显著改善肝损伤和肝内纤维化、炎症和血管生成［12］。所以，抑制PDGF 活性有望成为肝纤维化、门静脉高压、TIPS的治疗靶点。

门静脉血栓形成是肝硬化的严重并发症，有研究表明血小板衍生的转化生长因子-β1 升高与高凝状态和促进内皮功能障碍有关，且与肝硬化患者的门静脉血栓形成密切相关［13］。

综上所述，血小板释放的各种生物活性分子在肝硬化的门静脉压力、肝脏再生、血管生成、肝脏炎症等方面发挥重要作用，可以作为肝硬化的潜在治疗靶点。

血小板表面受体

血小板作为免疫和炎性细胞，具有多种受体和介导信号功能的表面分子，包括血小板膜糖蛋白（glycoprotein，GP）、细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM-1）、髓系细胞上表达的触发受体-1（triggering receptor expressed on myeloid cells 1，TREM-1）、CD40L、Toll样受体4（TLR4）、趋化因子受体、补体受体等，在炎症活动、免疫系统中发挥重要作用，可以作为肝硬化的治疗靶点以及病情监测的有效工具。

血小板膜GP 包括GPIbα、GPIIb-IIIa、GPIb-IX、GPIa-IIa等。GPIbα是细胞间相互作用的关键受体，在晚期非酒精性脂肪性中，血小板表达的GPIbα 参与血小板与Kupffer 细胞的相互作用以及肝炎的维持［14］。Xu 等［15］研究表明，GPIbα 的胞外结构域是肝脏中新生血小板介导的血小板生成素生成所必需的，血小板GPIbα 缺失胞外表达会导致循环血小板生成素水平总体下降。在肝硬化患者中，GPIbα、GPIIb-IIIa 的表达比健康对照组低［16］，并且都表现出对GPIIb-IIIa 的自身抗体反应，表明GPIIb-IIIa 及其抗体参与肝硬化患者的血小板破坏过程［17］。此外，血管性血友病因子、纤维蛋白原与GPIbα、GPIIb-IIIa 等GP 结合可以导致血小板聚集增加［18-19］。综上，血小板膜GP 在肝硬化中具有传递信息、参与血小板生成素的生成、导致血小板破坏和血小板聚集等复杂的作用。

ICAM-1是免疫球蛋白超家族的一员，容易被促炎介质过表达。肝硬化患者容易发生细菌感染，而炎性反应的基本过程是通过黏附分子的激活来募集循环中的白细胞。Selzner 等［20］研究结果显示，肝窦中ICAM-1 表达和白细胞募集可以引发局部炎性反应，导致Kupffer 细胞依赖性释放肿瘤坏死因子α和白细胞介素6，最终导致肝细胞增殖。此外，Geerts 等［21］研究发现，肝硬化大鼠肠系膜微循环中白细胞募集明显受损，而这种缺陷与P-选择素、E-选择素和ICAM-1 表达减少有关。因此，ICAM-1 与肝硬化患者的肝细胞增殖、白细胞募集能力和肝脏炎症相关。

TREM-1 是炎症的放大器，在严重感染和败血症相关的先天免疫应答中发挥重要作用，TREM-1 与血小板的特异性结合可以增强中性粒细胞活化［22］。Ichou 等［23］研究表明，腹水TREM-1可以用于肝硬化自发性腹膜炎（SBP）的诊断，当腹水TREM-1 水平为1 595 ng/L 时，诊断SBP 的受试者工作特征曲线（ROC）曲线下面积为0.98（灵敏度96%，特异度99%），表明腹水TREM-1 水平是诊断SBP 的一个非常敏感和特异的指标。此外，Nguyen-Lefebvre等［24］研究表明，TREM-1 是肝脏Kupffer 细胞激活的主要调节因子，可以促进肝损伤和肝纤维化。因此，TREM-1 可以监测肝硬化患者感染的发生，并与肝脏损伤、肝纤维化有关。

综上所述，血小板表面受体在肝硬化患者的细胞间信息传递、血小板破坏和聚集、肝脏炎症、感染、抗肿瘤等方面发挥复杂的作用。

血小板衍生微粒

血小板衍生微粒（platelet microparticles，PMPs）是从活化的血小板中释放的含有蛋白质和RNA 的囊泡，又称为细胞外囊泡，血小板的一些促炎和促血栓功能是由血小板微粒介导的。研究表明，血小板来源的促血栓微粒浓度与全身炎性反应综合征的严重程度呈比例增加，并与急性肝损伤患者的不良预后有关［25］。目前，有研究数据显示，PMPs在肝硬化患者中没有系统性增加，并且可能不会导致肝硬化相关的促凝血失衡［26］。但是，血小板作为治疗性细胞外囊泡的一种主要来源，其作用迄今为止尚未被完全探索，其规范的采集程序、浓缩形式的可用性、产生细胞外囊泡的倾向以及独特的成分和组织靶向能力具有独特的优势。因此，PMPs在肝硬化中的功能及作用尚待进一步研究。

血小板相关微小RNA（miRNA）

miRNA 是一类高度保守、化学稳定的小非编码内源性RNA 分子，其在转录后水平的RNA 诱导基因沉默中作用被广泛研究，全身约有70% miRNA 在肝脏组织中被发现。血小板相关miRNA 包括miR-223、miR-126、miR-21 等，其中miR-223 影响免疫细胞分化、巨噬细胞极化、炎症小体激活、铁稳态、代谢信号通路和炎症信号通路，参与各种肝病的发病机制［27］。有研究表明，miR-126 可以诱导肝硬化患者十二指肠中的新生血管生成，可以作为在门体侧支形成过程中整合KLF2 和VEGF 通路的候选物［28］。因此，血小板相关miRNA可以作为治疗肝病的有吸引力的生物标志物。

抗血小板治疗与肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）

血小板减少是肝硬化的标志，有研究表明血小板在生长因子分泌过程中会诱发肿瘤的发展，血小板减少预示肝硬化HCC 患者预后不良，而且血小板增多是无肝硬化患者预后不良的预测因素［29］。另有研究结果显示，晚期HCC 患者的血小板减少和平均血小板体积升高与更好的预后相关，支持通过抗血小板治疗来预防和治疗HCC［30］。此外，一项荟萃分析结果显示，氯吡格雷等抗血小板治疗可以降低HCC 发病率和肝脏相关病死率［31］，这揭示了血小板在肿瘤调节中的复杂作用。综上，抗血小板治疗可以作为肝硬化HCC患者的潜在治疗策略。

血小板减少与出血

血小板减少在晚期肝病患者中很常见，侵入性手术相关的出血最常见于严重血小板减少症患者，然而，用于增加血小板计数或调节血小板功能的治疗可能会给肝硬化患者带来危害。因此，对确定哪些肝硬化患者有出血风险增加或可能需要预防性输血对指导临床具有重要作用。有研究表明，肝硬化患者的凝血障碍似乎与出血无关［32］。此外，肝硬化患者的原发性止血功能可能没有缺陷，而且血小板减少不一定增加出血风险［1］。因此，肝硬化患者不一定需要采取积极措施来增加血小板计数，仅需要在进行侵入性手术时关注严重的血小板减少并给予干预或预防出血。

血小板的聚集性

研究表明，与健康人相比，肝硬化患者的血小板聚集潜能显著增加，但与血小板减少无关［33］。此外，Zanetto等［34］研究表明，肝硬化患者的血小板聚集性增加与进一步的并发症和死亡风险相关。因此，抑制血小板聚集可以作为肝硬化治疗的潜在靶点。

总 结

血小板的颗粒释放、各种表面受体、相关miRNA 等生物活性物质在肝硬化患者的免疫炎症、宿主防御、血管生成、肝脏再生等方面发挥重要作用。血小板在肝硬化中的作用是复杂的，未来我们需要进一步明确血小板来源的生物活性分子在门静脉高压、肝性脑病、门静脉血栓等方面的具体作用，还需进一步了解血小板与肝窦内皮细胞、免疫细胞和肝星状细胞等的相互作用，为肝硬化的治疗提供广阔前景。