姜 怡，陈晓云，刘嘉湘

1.上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科（上海 200032）；2.上海中医药大学附属龙华医院伦理办公室（上海 200032）

中医药临床研究符合医学伦理原则、保障受试者的权益和安全是提高其循证级别的前提条件。刘嘉湘教授（以下尊称为“刘老”）是我国较早规范执行医学伦理要求，用于中医药治疗恶性肿瘤临床研究的先驱者之一。刘老系国医大师、中国中医科学院学部委员，上海中医药大学终身教授、博士研究生导师，上海中医药大学附属龙华医院终身教授、主任医师，全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，全国中医临床优秀人才研修项目指导老师，国家中医药管理局中医药传承博士后合作导师。刘老于1972年在卫生部肿瘤防治研究办公室和中国医学科学院召开的“全国肿瘤免疫研究经验交流会”上作过《中医扶正法在肿瘤治疗中的应用》的大会报告，首倡“扶正法”治疗恶性肿瘤的学术观点和方法。

刘老早年就非常重视临床研究和医学伦理对中医药学科发展的推动作用，从长期临床观察积累到临床试验反复验证和完善，形成“道、法、术、理”齐备的“扶正治癌”学术思想体系。我们通过整理刘老对中医药临床研究和医学伦理的理解及其系列临床研究，概述其中医药临床研究历程和对医学伦理的践行。

1 主持开展系列高质量中医药治疗恶性肿瘤临床研究

从20 世纪60年代开始，刘老遵循毛主席“中国医药学是一个伟大的宝库，应当努力发掘，加以提高”的指示，以中医理论为指导，辨病与辨证相结合治疗恶性肿瘤患者。当时，刘老收治的患者大多为其他方法治疗无效的晚期肿瘤患者，运用中医药治疗后，部分患者肿瘤稳定甚至缩小、带瘤生存数年，体现出一定的成效。刘老在临床实践中逐渐增强了中医药治疗恶性肿瘤的信心，故选择以发病率和病死率居高不下的肺癌为主攻病种和研究重点。

刘老收集1968年至1975年间在上海中医学院（现上海中医药大学）附属龙华医院接受中医药治疗3个月以上的200例中晚期肺癌病例（均经病理学或细胞学检查确诊），中医辨证分为5型（阴虚内热型、气阴两虚型、脾虚痰湿型、阴阳两虚型和气滞血瘀型），其中阴虚内热型和气阴两虚型最多见（82%）；经过辨证施治（扶正加抗癌毒类中草药），根据相关疗效标准进行评定，近期疗效达51.5%，存活1年以上者占37%，对其中部分患者进行巨噬细胞吞噬活性、淋巴细胞转化率等免疫指标的检测，发现上述指标均有不同程度提高，尤其是阴虚患者，在应用养阴生津的中草药治疗后，指标提高较为显著。［1］后至1978年6月，相关病例累积至300 例，得到类似的临床研究结果［2］。在前期基础上，刘老回顾性分析了1970年1月至1978年12月期间经组织学或细胞学确诊的310例中晚期肺癌患者生存期随访数据，发现患者的1、2、3、4、5年生存率分别为43.23%、11.29%、5.16%、1.61% 和0.64%，中位生存期11.2 个月［3］。刘老基于临床观察性研究，发现正确地运用中医扶正法，对于提高机体抗肿瘤的能力，控制肿瘤的发展，确有一定的疗效；并进一步探索了“虚证”与机体免疫功能减退之间的关系，以及扶正培本法对机体免疫状态的影响和扶正培本理论的物质基础。［4］

从1980年开始，刘老已累计完成了涉及6 623例肺癌病例的多项规范的高质量临床研究［5］，通过研究前的合理设计和研究中的严谨态度，反复验证“扶正治癌”法治疗晚期肺癌的疗效。在1980年至1982年以及1983年至1985年期间（国家“六五”科技攻关课题），刘老团队针对晚期原发性肺鳞癌和晚期肺腺癌患者，各随机分为中药组和化疗组，进行了前瞻性对照临床研究［6］。在1985年至1990年间（国家“七五”科技攻关课题），刘老团队将304 例晚期原发性肺腺癌患者随机分为中药组（扶正为主的辨证治疗）与化疗组进行前瞻性对照研究，发现中药组在延长生存期、缓解临床症状及稳定病灶、改善患者生活质量、提高机体免疫功能等方面均优于化疗组，并且发现中药组晚期肺癌患者的5年生存率为24.22%，而化疗组为0%［7］，其中医药疗效在当时达到“国内领先、国际先进”水平。在1991年至1997年间（国家“八五”科技攻关课题），刘老团队将271例气阴两虚证的非小细胞肺癌患者随机分为益肺抗瘤饮组、益肺抗瘤饮加化疗组及单纯化疗组进行前瞻性对照研究［8］。在2006年至2009年间（国家“十一五”科技攻关课题），刘老团队将359 例晚期非小细胞肺癌病例随机分为中医综合治疗组（中药加化疗）、化疗组，进行多中心的临床研究观察［9］。上述一系列高质量临床研究的结果，验证了中医药“扶正治癌”法可延长晚期肺癌患者生存期、提高其生活质量、减轻化学疗法相关不良反应，也反映出中医药治疗肺癌有效的临床试验具有可重复性。

刘老也非常重视科研成果的转化，通过多中心、大样本、随机对照临床研究的成果［8，10-13］，开发出金复康口服液（益肺抗瘤饮）、芪天扶正胶囊（正得康胶囊）、蟾乌巴布膏（蟾酥膏）三种中国治癌新药。其中，金复康口服液的新药临床试验经美国食品药品监督管理局批准，与美国纽约“纪念斯隆·凯特林癌症中心”合作，进行了Ⅱ期临床试验（批准号：NEW IND 68920），说明中医药治疗恶性肿瘤的疗效得到国际肿瘤研究界的认可。

2 在中医药临床研究实施中践行医学伦理

刘老是我国较早开展高质量临床研究的先驱者之一，从1968年最早的临床观察，到1978年的回顾性研究，再到1980年开始进行的一系列前瞻性、多中心、随机对照临床研究，均体现出刘老非常注重临床研究的科学性及医学伦理合理性，始终秉持“以人为本”的理念。

2.1 受试者隐私保护 从20世纪60年代开始，刘老就制定了严格的病历填写要求，每位患者除门诊住院病历外，都另有在医院留存的研究病历，并设有相关制度对参与研究受试者的身份信息及隐私进行保护。

2.2 研究的科学性、知情同意与弱势群体保护 刘老从1980年起开展前瞻性随机对照临床研究（其中20 世纪80年代开展的蟾酥膏临床研究已采用了双盲设计），当时上海中医学院（现上海中医药大学）附属龙华医院尚无医学伦理委员会对临床研究进行伦理审查及跟踪。刘老广泛阅读国内外医学研究文献，同上海中医学院相关教研室及国内相关专家交流学习后，引入循证医学的相关方法，确立了中医药治疗肿瘤的辨证标准和疗效评价标准［14］。他在临床研究设计过程中反复考量中晚期肺癌的特点和当时相关治疗指南的缺陷，进而尽量规避研究可能对中晚期肺癌患者（脆弱人群）带来的风险，确保入组患者的权益和安全不会受到损害，对患者进行充分知情同意告知；聘请上海第一医学院统计研究室和上海中医学院统计教研室专家进行数据统计处理，开展的临床研究均以密闭信封法保证随机隐藏，对原始资料的记载及保存措施全面；对于研究结束出组后的患者，刘老仍对他们的后续治疗及生存情况进行随访。上述均表明刘老的临床研究团队在研究方案设计和实施过程中，均以医学伦理合理性为先。

2.3 研究质量得到国际认同 刘老主持的系列高质量临床研究与同时期业内临床研究相比，具有超前性及国际规范性。2006年国际知名肿瘤学期刊Journal of Clinical Oncology杂志发表的一篇Meta 分析［15］中，纳入了1997年至2004年间的34 项针对晚期非小细胞肺癌病例的随机对照临床研究（试验组干预措施为以黄芪为基础的中草药联合以铂类为基础的化疗，对照组为单独采用铂类为基础的化疗），通过Meta分析前的文章质量评估后，3篇刘老团队的高质量临床研究文献被纳入，并且文中评价金复康口服液的相关临床研究是其中唯一写明具体随机方法的文献，研究报告最为严谨，佐证了刘老对于临床研究科学性的重视。

3 在中医药临床研究制度建设与人才培养中推动医学伦理

中医药治疗恶性肿瘤的循证依据需要高质量的临床研究证明，需要全程对受试者进行保护才能合规。医学伦理不仅是人伦常理，更是现代医学研究的重要保障，是不容挑战的底线。我国从1990年开始逐步推行医院医学伦理委员会对临床研究进行伦理审查的制度。上海中医药大学附属龙华医院是卫生部1998年发文建设的第一批临床药理研究基地，同年基于对受试者保护的要求，成立了上海中医药大学附属龙华医院第一届医学伦理委员会，刘老被邀请担任医学伦理委员会委员。刘老从1980年起将医学伦理要求规范应用于中医药治疗恶性肿瘤的临床研究，在临床研究方案设计及实施过程中进行严格管理，充分保证恶性肿瘤患者（脆弱人群）的权益和安全，尽量规避受试者可能面临的试验风险，使临床试验遵循现代医学伦理的基本原则，即尊重、有益和公正。

刘老常对年轻医师强调：“粗糙的临床研究，是将患者纳入无谓的研究中，是不符合伦理的。”刘老的中医药临床研究历程中严谨和创新的思路推动中青年一代为高质量临床研究而努力，他是当代中医药科学研究的楷模，激励着后辈不断前行，不断探索。刘老的学生们在继承其“扶正治癌”学术思想的同时，时刻以刘老对临床研究的负责态度及严格标准来要求自己，在研究设计和实施阶段时刻以刘老为对照来鞭策自身，通过符合医学伦理的多中心、随机对照研究论证中医药治疗在肺癌术后及维持治疗阶段应用的价值［16-17］。

4 结语

恶性肿瘤的防治迫切需要从中医药学宝库中寻找突破口，中医药治疗恶性肿瘤以“患者活得长、活得好”为终极目标。刘老前期高质量的临床研究为我国中医药治疗恶性肿瘤研究打开了新局面。目前以中医药治疗恶性肿瘤为特色的国家医学中心已在上海中医药大学附属龙华医院成立，今后需要进行更多高质量的中医药临床研究来促进中医肿瘤学的创新发展，发扬中医药防治恶性肿瘤的疗效优势。