王 娟, 张丽萍, 丁 童, 卫淑润, 翁志华

河北燕达医院 重症医学科,河北 廊坊 065201

弥漫性肺泡出血综合征(diffuse alveolar hemorrhage,DAH)是造血干细胞移植后的一种严重并发症,如果发展到咯血、呼吸困难、呼吸衰竭等危及生命的情况就需要到ICU进行治疗,该病病情凶险,进展快,病死率高。DAH的发生与移植后的移植物抗宿主病、移植后血栓性微血管病、感染等并发症相关,因此,DAH发生的同时也可能合并器官功能损伤,需要血液净化治疗。但造血干细胞移植后的患者本身就存在凝血功能障碍,血小板减少,在实施连续性血液净化治疗时,可能会诱发出血或加重原有出血。有研究表明,局部枸橼酸抗凝治疗在重症高危出血血液净化治疗中可以起到理想的抗凝作用[1]。本研究旨在探讨局部枸橼酸抗凝血液净化技术在ICU造血干细胞移植后弥漫性肺泡出血患者治疗中的有效性和安全性。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取河北燕达医院自2018年1月至2021年7月收治的22例造血干细胞移植后弥漫性肺泡出血患者为研究对象。其中,男性14例,女性8例;年龄3～42岁;移植后血栓性微血管病8例,移植后肺部移植物抗宿主病5例,肺部感染7例,药物中毒2例(甲氨蝶呤1例和精制雄黄1例)。所有患者均接受连续性血液净化治疗和枸橼酸抗凝治疗。患者及家属均知情同意并签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

1.2.1 连续性血液净化治疗 患者均采用股静脉建立血管通路,根据患者耐受情况设置血流量,进行血液净化。应用金宝(M150,M60,PE-2000,PE-1000)血液净化治疗机及与患者年龄、体质量匹配的血液回路、滤器等。模式选择:12例选择连续静脉-静脉血液滤过模式,10例选择连续静脉-静脉血液透析滤过模式,其中,10例连续静脉-静脉血液滤过联合血浆置换。置换液为血液滤过置换基础液4 000 ml(华仁药业),氯化钾、氯化钠、硫酸镁、碳酸氢钠的剂量以治疗过程中患者的电解质浓度、血糖及血气pH值为依据进行适当调整,置换液速度为30～40 ml/(kg·h),血泵速度为3～5 ml/(kg·min)。单次连续滤过时间24～72 h,平均48 h,一般进行2～4次。

1.2.2 枸橼酸抗凝治疗 采用4%枸橼酸钠溶液(上海市血液中心)在滤器前(动脉端)泵入,初始速度=(血流速+前置换)×1.2,目标值为体外(滤器后)离子钙降至0.2～0.4 mmol/L,超出此范围则调整枸橼酸泵速。钙剂补充:采用10%葡萄糖酸钙溶液在滤器后(静脉端)通过三通管泵入,速度为枸橼酸泵速×0.037 5,然后根据体内(外周静脉或滤器前)离子钙浓度进行调整,目标值为1.0～1.2 mmol/L。治疗前及治疗中常规监测血气、钙离子水平,初始阶段每2 h检查1次,需检查3～4次,以后一般每4 h检查1次。

1.3 观察指标 观察患者的出血情况,比较治疗前后的肌酐、尿素氮、血小板计数、pH值、乳酸、Ca2+及凝血功能相关指标。

2 结果

2.1 出血情况观察 22例患者均未出现新发出血或原有出血加重的情况,顺利完成连续性肾替代疗法。

2.2 治疗前后肌酐、尿素氮比较 肌酐、尿素氮治疗后分别为(82.4±20.5)μmol/L、(10.0±2.9)mmol/L,均低于治疗前的(241.7±92.3)μmol/L、(18.9±9.3)mmol/L,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 治疗前后血小板计数、凝血功能指标比较 血小板计数、凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间、纤维蛋白原治疗前分别为(47.2±24.8)×109个/L、(13.1±1.7)s、(36.6±13.8)s、(3.1±1.7)g/L,治疗后分别为(42.9±22.9)×109个/L、(13.1±1.4)s、(31.4±12.2)s、(2.9±1.6)g/L。治疗前后血小板计数、凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间、纤维蛋白原比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.4 治疗前后pH值、乳酸、Ca2+比较 pH值、Ca2+治疗前分别为(7.31±0.10)、(1.11±0.08)mmol/L,治疗后分别为(7.42±0.08)、(1.13±0.09)mmol/L。治疗前后pH值、Ca2+比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。乳酸治疗后为(3.05±1.75)mmol/L,低于治疗前的(4.55±2.65)mmol/L,差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

造血干细胞移植是目前治疗血液恶性肿瘤最有效的手段之一[2],可使很多患者得到长期缓解甚至痊愈,但移植后的各种并发症会严重影响患者的存活率。DAH是造血干细胞移植后的高致死并发症,往往发病急、进展快,可能迅速进展到呼吸衰竭,需要有创通气而进入ICU进行抢救治疗[3-4]。造血干细胞移植后DAH的发生原因尚不清楚,可能与多种因素相关,其中,非常重要的危险因素是移植后并发症。

移植物抗宿主病是异基因造血干细胞移植后的常见并发症,移植物抗宿主病的动物模型存在肺泡上皮细胞和血管内皮细胞损伤。Majhail等[1]发现,移植物抗宿主病是肺泡出血的独立危险因素。移植后血栓性微血管病也是移植后的常见并发症,血管内皮细胞受损是其关键启动因素,肺血管内皮会受到累及[5]。另外,移植后感染也可能导致DAH发生[1],部分患者严重感染会造成急性肾功能损伤。因此,收入ICU的移植后肺泡出血患者部分合并了急性肾损伤,需要血液净化治疗。

造血干细胞移植后的血液恶性肿瘤患者常存在血小板减少及凝血功能异常,当合并肺泡出血时,血小板及凝血功能进一步恶化,血液净化时抗凝方式的选择就显得尤为重要。在保证血液净化顺利、有效进行的同时,也要尽量不影响患者的凝血功能,不能引起肺泡出血的进一步加重。为了预防高危出血患者出血加重或出现新的出血,临床尝试多种抗凝措施,如局部肝素、鱼精蛋白局部抗凝和无肝素抗凝等。肝素、鱼精蛋白局部抗凝的优点是抗凝作用仅限于体外循环回路,可降低患者全身出血的风险。但局部肝素化的实施较为复杂,主要在于难以估计拮抗滤器后肝素的鱼精蛋白剂量。有研究表明,在体外循环时,未中和的肝素会导致术后出血,过量的鱼精蛋白会导致术后出血量增加[6-7]。因此,肝素、鱼精蛋白抗凝在临床应用上存在局限性。无肝素抗凝指的是定期生理盐水冲洗抗凝,尽管具有一定的效果,但有实践研究证明,该抗凝方法存在一定的缺陷,如增加护理工作量和难度、增加患者容量负荷、体外抗凝效果不够理想等,另外,生理盐水冲洗可能将滤器内的微小血栓带入循环[8]。

近年来,枸橼酸抗凝在临床上被广泛应用[9-17]。枸橼酸本身就存在于人体骨骼、肌肉及血液中。枸橼酸钠在血管通路动脉端被输入,迅速与血液中的离子钙螯合形成难以解离的可溶性复合物,阻止离子钙参与凝血瀑布反应,发挥抗凝作用[18];同时,在体外补充离子钙可以维持血液中Ca2+浓度保持正常水平,避免发生体内抗凝,保持凝血功能正常;此外,枸橼酸经三羧酸循环后可分解为水和二氧化碳并释放所螯合的离子钙,且其不会在机体内长时间停留,停止输入30 min后即可完全代谢,安全性良好[19]。与传统肝素抗凝相比,枸橼酸钠具有出血风险低、生物相容性好、代谢相对安全、无过敏和肝素相关性血小板减少症等优点[20]。2012年,改善全球肾病预后组织指南指出,局部枸橼酸抗凝技术是有出血风险且无枸橼酸抗凝禁忌的急性肾损伤患者行连续性肾替代疗法时的抗凝首选[21]。本研究结果显示:肌酐、尿素氮等有效性指标治疗后水平均低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。这充分说明了局部枸橼酸抗凝的良好效果。本研究结果还显示:治疗前后血小板计数、凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间比较,差异均无统计学意义(P>0.05);同时,枸橼酸未造成酸碱平衡紊乱、高乳酸血症及Ca2+紊乱。这提示,局部枸橼酸抗凝治疗并未带来安全隐患,对连续性肾替代治疗的效果不会产生影响,可以有效保证血液病合并出血患者的安全。

综上所述,局部枸橼酸抗凝血液净化技术应用于ICU造血干细胞移植后弥漫性肺泡出血的治疗后,患者肾功能明显改善,且凝血功能、酸碱平衡及Ca2+与治疗前无明显变化,安全性良好。