张生梅 贺小桔 陈婉秋 李丁丁 张彦亮

南京中医药大学附属南京中医院南京市中西医结合疫病研究中心 (江苏 南京, 210001)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代谢综合症在肝脏内的表现,与肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍有关,流行病学显示全球成人NAFLD的患病率已高达25%[1]。肌少症是由肌肉分解和脂肪合成增加而引起肢体功能障碍的一类综合征。2019年一项最新队列研究发现与增龄相关的骨骼肌含量减少与NAFLD的发生率存在显著相关性,结果表明肌肉含量减少是NAFLD的独立危险因素[2]。另一研究表明肌少症可进一步促进脂肪变性向纤维化发展,使部分NAFLD患者向肝硬化进展[3]。随着年龄的增长,两者的发病率日益增高,且有一定的正相关性。目前对二者尚无统一治疗方案,饮食结构和运动方式的改变及中医药治疗对NAFLD合并肌少症有明显改善作用。

1 肌少症的定义

1989年首次提出肌少症的命名[4]。随着后续的深入研究,各研究工作组对其定义及诊断标准进行了一系列的完善(图1),2010年欧洲老年人肌少症工作组(EWGSOP)提出了在世界范围内广泛使用的肌少症定义：与增龄有关的进行性全身性肌量减少、肌肉强度降低或身体功能减退的疾病,随后各地专家组不断发布肌少症的补充定义,并逐渐意识到肌力对诊断肌少症的重要性[5]。2011年国际肌少症工作组(IWGS)提出肌少症的发生与脂肪组织的增加和/或肌肉质量的损失存在密切相关性[6]。2014年亚洲肌少症工作组(AWGS)专家共识提出肌少症的定义为“与年龄相关的肌量减少,且肌肉力量低下和/或身体机能低下”,2018年EWGSOP指出低肌力成为诊断肌少症的主要决定因素[7]。

2 肌少症的流行病学

一般来说,人在成年早期平均肌力和肌量达到高峰,此后随年龄增长,人体肌量和肌力逐渐下降,所以肌少症普遍在老年人群中发病。据相关数据估计,30岁之后每10年肌量以3%～5%的速度丢失,50岁后肌量以1%～2%/年的频率下降,而60岁以后肌量减少速度明显加快,静坐人群中这种表现比普通人更明显[8]。由于各地采用的不同的诊断标准、诊断方法以及种族差异,各地肌少症发病率的流行病学存在广泛差异(如表1)[9-13]。最新一项关于肌少症患病率的研究荟萃分析显示,在58 404例普通人群中肌少症整体发病率10%,无明显性别差异;另外还发现亚洲人群发病率低于非亚洲人群 (男性：10%vs19%;女性：11%vs20%)[14]。

表1 不同种族肌少症发病率比较

图1 肌少症概念的发展

3 肌少症在NAFLD人群中的流行病学

各地肌少症在NAFLD中的患病率存在差异;2014年韩国对452名健康人群(男性167名,女性285名)进行前瞻性观察性队列研究,NAFLD患者中肌少症的发病率高达28.3%[15]。2016年韩国公布的一项2008～2011年国家健康与营养状况调查显示,纳入的2 761例NAFLD患者(1 241例男性,1 520例女性)中12.2%(337例)患有肌少症[16]。另一队列研究发现NAFLD患者中,肌少症的发病率为17.9%,而非酒精性脂肪性肝炎患者中其发病率高达35.0%;并发现NAFLD伴有肌少症的患者更容易发展为脂肪性肝炎及肝纤维化[17]。我国对NAFLD人群中肌少症发病率的研究较少,缺乏相关研究数据,今后可进一步深入研究。

4 肌少症和NAFLD的相关性

日本在1991～2017年对纳入的762例NAFLD患者(402例男性,358例女性)进行研究,发现非肥胖NAFLD组患者比肥胖NAFLD组患者的骨骼肌含量和骨骼肌质量指数更低,结果表明肌肉减少是发生NAFLD的独立危险因素[18]。2016年韩国公布的通过NAFLD纤维化评分(NFS)、FIB-4(Fibrosis Score-4)、forns指数评估肝纤维化程度的研究表明在2 761例NAFLD患者中,肌少症患者肝纤维化程度高于非肌少症患者,表现为NFS(1.7vs1.1)、FIB-4(1.3vs1.2)、forns指数(4.9vs4.2)(均P<0.001),NAFLD伴肌少症患者肝纤维化风险比不伴肌少症患者高2倍[16],最终结果表明肌少症是进行性肝纤维化的一个独立危险因素。虽研究发现NAFLD患者肌少症发病率有所增高,但仍未明确证实NAFLD是肌少症的独立危险因素。目前,多项研究表明NAFLD和肌少症存在诸多相同的发病机制,比如胰岛素抵抗、慢性炎症及细胞因子、氧化应激和线粒体功能紊乱、高氨血症等(图2),两者之间存在复杂的相关性。

图2 肌少症的发病机制

5 肌少症和NAFLD的共同发病机制

5.1 胰岛素抵抗 肝和骨骼肌是胰岛素作用的重要靶点,胰岛素抵抗(IR)在NAFLD和肌少症的发病中发挥关键作用。肝脏在糖脂代谢的全身调节中起到核心作用,当机体产生胰岛素抵抗时,高血糖诱发肝内固醇调节元件结合蛋白-1c的表达增加,从而抑制肝细胞对糖异生的抑制,造成游离脂肪酸的吸收,导致脂肪酸和甘油三脂在肝脏内的沉积,最终诱发NAFLD[19]。

另外,生理状态下胰岛素可以激活核糖体S6蛋白激酶(p70S6 kinase)或骨骼肌细胞内mTOR(mammalian target of rapamycin)等途径刺激mRNA表达,从而提高骨骼肌蛋白的合成[20]。在IR出现后,mTOR通路失活,不能抑制蛋白质的降解;同时,胰岛素抵抗促进糖异生,进而减少蛋白质的合成;最终引起肌少症的发生[21]。

5.2 慢性炎症与细胞因子 研究发现肌少症患者体内的促炎因子水平升高[21],炎性因子通过炎症反应抑制骨骼肌蛋白合成,增加蛋白酶分泌促进肌肉溶解,加速机体肌肉的损失,从而导致肌少症[22]。研究也证实高水平的炎症因子可以损伤肝脏细胞,还可促进脂肪在肝细胞中沉积,从而引发NAFLD[23,24]。鸢尾素、肌联素、肌肉生长抑制素(MSTN)等肌细胞因子对人体的糖脂代谢起重要作用。例如,鸢尾素能通过调整肝内脂肪酸的β氧化,改善肝组织的脂肪变性及胰岛素抵抗,肌少症患者体内的鸢尾素分泌减少,进而可诱发NAFLD[21]。MSTN作为一种肌组织分泌的转化生长因子β(TGF-β)超家族成员,可促进蛋白水解,同时增加胰岛素抵抗,引发肌少症和NAFLD,所以阻断MSTN可防止二者的发生[25]。

5.3 线粒体功能紊乱与氧化应激 线粒体是活性氧自由基(ROS)的主要来源,当线粒体功能紊乱时,机体内的ROS分泌过量或抗氧化剂的防御能力降低都会诱发氧化应激,过量的ROS可抑制蛋白合成和增加蛋白降解,引起肌肉含量和质量下降;同时,ROS与循环中的游离脂肪酸交互作用,引起脂质过氧化,诱发NAFLD[26-28]。

5.4 维生素D缺乏和高氨血症 美国流行病学研究显示维生素D缺乏与脂肪肝有明确相关性[29],机体缺乏维生素D时,其抗氧化、抗炎等作用减弱,激活氧化应激反应,损伤肝细胞和增加脂肪生成,导致NAFLD[30]。2020年兰州大学一项临床观察实验纳入3 038例(男性807例,女性2 231例)观察者,实验观察到维生素D水平与总体 NAFLD存在负相关关系(r=-0.048,P=0.007),结果表明缺乏维生素D可增加NAFLD患病率[31]。维生素D可刺激骨骼肌纤维的增殖和分化,维持和改善肌肉力量;同时抑制肌肉生长抑制素的表达,防止肌肉损失[32]。因此,缺乏维生素D可导致NAFLD和肌少症的发生。

最新研究发现NASH患者血氨水平和肝组织中的氨水平明显升高,在NAFLD早期阶段也观察到血氨水平的升高[33]。一项高胆固醇、高脂肪饮食诱导的NAFLD小鼠实验观察到尿素循环酶的表达和活性降低,出现高氨血症、肝星状细胞活化和促纤维化标志物的基因表达增加,结果表明高氨血症可激活肝星状细胞,促进肝纤维化的进展[34]。在慢性肝脏疾病中,骨骼肌对氨的吸收被认为是一种保护机制,但氨积累过多可引起线粒体功能紊乱、骨骼肌自噬和肌肉生长抑制素表达增加,蛋白合成减少和分解增加等,最终诱发肌少症[35]。

6 肌少症和NAFLD的治疗

6.1 运动与饮食 目前,改变饮食和加强运动仍是治疗NAFLD的一线干预措施。多项临床试验表明,有氧运动和抗阻运动可以显著降低体重,从而减少肝脏脂肪,逆转疾病进展[36]。低碳水化合物摄入及限制果糖摄入等可提高NAFLD患者胰岛素敏感性,扭转NAFLD[37];运动还能有效促进肌肉蛋白的合成,从而增加肌肉质量和含量,改善肌少症[38]。另外,研究证实增加蛋白质的摄入并限制热量,能提高骨骼肌蛋白的合成,提高肌肉质量和质量,减少肌少症的发病[39]。

6.2 补充维生素D 维生素D是一种类固醇激素,能够维持骨骼稳态,促进骨骼肌蛋白合成。已有研究证实补充维生素D可通过缓解炎症、调节转化生长因子β水平、改善胰岛素抵抗、维持自噬、影响脂质因子分泌等途径改善NAFLD和肌少症[40]。这可成为治疗NAFLD 和肌少症的一种辅助手段。

6.3 西药治疗 目前临床上治疗NAFLD和肌少症并无针对性药物,NAFLD的治疗也多选用改善代谢以及抗炎保肝药物,而肌少症则暂无有效治疗药物[30];临床上多用改善胰岛素抵抗、减少机体炎症、抗氧化等方式治疗二者,但疗效并不理想,药物治疗有待深入研究。

7 中医对肌少症和NAFLD的认识

NAFLD和肌少症无明确相对应的中医病名,但根据相似的临床表现,中医将NAFLD归属于“肝积”“肝癖”“胁痛”“积聚”等范畴,肌少症则归属于“虚劳”“痿证”等范畴。根据各医家的认识,多数认为NAFLD的主要病机是脾虚肝郁,以脾虚为发病关键,脾虚失运,肝畅达失常,气血津液运行不畅,导致痰湿等瘀阻于肝络,进一步影响肝脾肾的功能,加重病情,因此治疗上多强调从脾论治[41]。《太平圣惠方》曰：“脾胃者,水谷之精,化为气血,气血充盛,营卫流通,润养身形,荣于肌肉也。”可见脾胃失和、气血亏虚与肌少症的发病密切相关,以痿证为例,中医认为“治痿独取阳明”,因此从脾胃论治在该病治疗中起重要作用[42]。

8 从脾论治肌少症和NAFLD

中医药在NAFLD和肌少症的治疗方面展现了独特优势,取得良好的成效。临床实践中,在NAFLD的中医治疗中,医家重视从脾论治,比如茹清静教授善用四君子汤为基础方临证加减健脾益气,药理研究表明四君子汤能有效调节胃肠功能、抗氧化、调节机体免疫等[43,44]。肌少症的中医治疗同样以脾胃论治为主,梁清月等[45]运用八珍汤加减联合营养支持治疗肌少症,研究显示实验组患者总效率高于对照组(95.2%vs69.6%,P<0.01),结果表明健脾益气、补益气血能够显著改善肌力、肌量,缓解肌少症症状。总之,在中医治疗方面,我们要重视脾胃,并且兼顾其他脏腑,正确运用整体观念和辨证论治。

综上,NAFLD人群肌少症的发病率逐渐增高,肌少症促使NAFLD向肝纤维化进展,增加其死亡率,对后续NAFLD治疗带来巨大医疗压力。加强饮食、运动的宣传教育至关重要,建议为患者制定长期持续的锻炼计划与健康的饮食食谱。另外,目前西医药物治疗该病疗效一般,而中医药结合传统推拿、针灸、中医运动等疗法为患者提供更多治疗手段。