何雨倩 马德强 曾伊凡 王传敏 陈 悦

十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院)感染科 (湖北 十堰, 442000)

门静脉高压症(PH)是指门静脉系统压力升高所引起的一系列症候群,会导致诸多严重并发症。目前门静脉高压的诊断金标准为HVPG测定[1]。众多研究显示,HVPG反映了疾病的严重程度,在肝硬化分期、风险分层、治疗监测以及预后评估方面发挥了重要的作用[2-5],定期监测HVPG水平能帮助临床医生明确肝硬化患者的病情并指导治疗。由于HVPG检查存在有创、对操作者技术要求高、费用昂贵等缺点,使得大多数患者不易接受该检查,并且多数地区尚未开展HVPG检测技术,因此寻找HVPG的无创替代指标在临床上非常必要。近年来,寻找HVPG的无创预测指标成为肝病领域的研究热点,大多学者致力于通过各种非侵入性无创检测( NITs)来寻找能够替代HVPG的最佳指标,但这些NITs均未被临床应用于HVPG的无创监测。不同的HVPG值代表了不同的临床意义,在针对HVPG的无创指标研究中,很少有学者将HVPG进行分层研究。本研究拟探索肝硬化门静脉高压患者的无创预测指标。对于我院明确诊断为肝硬化的住院患者行HVPG检查,分析NITs在不同HVPG分组中的差异,进而筛选出有差异的指标,构建精准预测HVPG的无创预测模型。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年9月至2021年12月于十堰市太和医院感染科住院并行HVPG测定及胃镜检查的肝硬化患者为研究人群,项目获得患者的知情同意并签署知情同意书。肝硬化诊断参照《肝硬化诊治指南2019年版》[6]。排除标准：①年龄<18周岁,或≥80周岁;②孕妇;③既往行经颈静脉肝内门体分流术、脾脏切除术、食管胃静脉曲张治疗(药物、内镜、介入、外科手术)及门静脉血栓患者;④HVPG测定前后1个月使用β受体阻滞剂或血管活性药物患者;HVPG测定时有肝静脉分流者;⑤使用血小板抑制药物或升血小板药物。根据HVPG测定结果将患者分为3组,分别为5～12 mmHg、12～20 mmHg、≥20 mmHg。

1.2 临床资料采集及相关指标检测

1.2.1 基础资料采集 筛选符合标准的病例入组,从电子病历系统中调取病例信息,详细记录患者年龄、性别、诊断、血常规(WBC、Hb、PLT)、肝功能(ALT、AST、ALB、TBil)、凝血功能(INR)、Fibroscan测量的肝硬度(LS)结果。LS、肝脏彩超结果[门静脉宽度(PV)、胆囊壁厚度(GBWT)、脾直径(SD)]、胃镜结果以及HVPG检测结果等。

1.2.2 LS测定 按照ECHOSENS公司的FibroScan检测仪标准操作方法测量肝纤维化弹性值。测量时患者取仰卧位,右手抱头,选择右侧腋前线至腋中线第7、8、9肋间,在检测处涂抹耦合剂,将探头贴紧皮肤并与皮肤垂直,连续成功检测10次,肝硬度取10次有效测量的中位值,单位为kPa。取值有效性判定：四分位间距小于中位数的30%,成功率≥60%[7]。

1.2.3 HVPG测定 彩超选定穿刺部位,常规消毒铺巾,局部浸润麻醉后行颈内静脉穿刺,置入导丝至下腔静脉,沿导丝将Cobra导管送入下腔静脉并进入肝中静脉或肝右静脉,注入造影剂,显示肝静脉的直径及血流状态;交换测压导管(5.5F Fogarty取血栓球囊导管)至肝静脉内,分3次测量肝静脉楔压及肝静脉游离压,从而计算肝静脉压力梯度,然后在球囊充气阻塞肝静脉的前提下注入造影剂,了解是否存在肝静脉的异常分流[8]。

2 结果

2.1 患者的基本情况 共收集行HVPG测定的肝硬化患者135例,见表1。

表1 入组患者的基本情况

2.2 HVPG在不同Child-Pugh肝功能分级之间的差异 见表2。

表2 HVPG在不同Child-Pugh分级间的比较

2.3 HVPG的影响因素

2.3.1 不同HVPG分组的单因素分析 见表3、4。

表3 性别在不同HVPG分组间的比较

表4 NITs在不同组别HVPG中的比较

2.3.2 HVPG多因素分析 将单因素分析中有意义的指标(年龄、WBC、PLT、Hb、AST、TBil、Alb、INR、SD、LS)纳入有序logistic回归中进行多因素分析。结果显示,PLT、Alb、LS是HVPG加重的独立危险因素,见表5。多因素分析建立的风险评分模型：Logit(P)=0.067×LS-0.051×PLT-0.122×Alb,将其命名为BPL评分模型。Deviance拟合优度检验提示模型拟合良好(χ2=165.431,P>0.05)。

表5 HVPG多因素分析

2.3.3 BPL评分模型预测HVPG的相关参数、ROC曲线及列线图 BPL评分模型预测HVPG≥12 mmHg的AUC为0.95(95%CI：0.90～0.99),cutoff值为-6.50,灵敏度、特异度分别为92.70%、88.46%;BPL评分模型预测HVPG≥20 mmHg的AUC为0.87(95%CI：0.81～0.93),Cutoff值为-4.31,灵敏度、特异度分别为89.10%、73.75%,见表6。ROC曲线见图1,列线图见图2。

表6 BPL评分模型预测HVPG的相关参数

图1 BPL模型预测HVPG的价值 a：BPL模型预测HVPG≥12 mmHg的ROC曲线;b：BPL模型预测HVPG≥20 mmHg的ROC曲线

图2 BPL评分模型预测HVPG的列线图

3 讨论

全球疾病统计数据显示,在2017年全球有15亿人患有慢性肝病[9],2015年肝硬化和慢性肝病的年龄标准化发病率为20.7/10万[10],比2000年增加了13%,亚洲的发病率约为16.5/10万[11]。多数慢性肝病都会逐渐进展为肝硬化。PH是肝硬化逐渐进展的结果,门静脉高压导致的并发症是肝硬化患者死亡的主要原因[12],因此,早期识别PH、定期监测门静脉压力并及时干预尤为重要。HVPG是临床上最常用的判断门静脉压力的工具,在肝硬化患者门静脉高压的诊断和治疗方面扮演着重要的角色。随着研究的逐渐深入,越来越多的无创指标被提出,然而这些无创指标均未应用于临床。不同HVPG代表的临床意义,然而目前的研究大多都是针对HVPG≥10 mmHg进行研究,并未将HVPG进行分层研究。

本研究共纳入行HVPG测定的肝硬化患者135例,其中112例肝硬化患者的病因是HBV感染。Child-Pugh评分常被临床上用作评估肝功能状况,主要包括腹水、TBil、Alb、肝性脑病、PT这5个指标,评分越高就预示着肝功能越差。周昊等[13]的研究表明,Child-pugh C级患者的HVPG值比A级和B级更高。张明艳等[14]也证明了HVPG随着Child-pugh分级的升高而加重。本研究分析了HVPG在不同Child-Pugh分级间的差异,结果提示肝功能越差,肝硬化患者门静脉高压程度越重。

分析无创指标在不同HVPG分组中的差异,结果显示,随着HVPG的升高,年龄、AST、TBil、INR、SD、LS呈升高趋势,而WBC、Hb、PLT、Alb呈下降趋势,提示HVPG水平越高,门静脉压力程度越重,患者的肝功能、凝血功能越差,肝脏纤维化和脾功能亢进程度越重,符合肝硬化的临床病程。LS最初被用来作为检测肝脏弹性,现临床常用来代表肝纤维化程度,根据肝硬化导致PH的病理机制推测,LS可能与PH有一定的相关性。我们前期的研究也证明了LS与HVPG有很好的相关性(r=0.613,P<0.001)[8]。Se等[15]研究按照HVPG为6 mmHg、10 mmHg、12 mmHg、16 mmHg这4个界值分为了4组,分别比较了每组肝硬化患者的LS在酒精性和病毒性中的差异,结果显示酒精性肝硬化组中LS的水平明显高于病毒性肝硬化组,这表示不同病因导致的肝硬化的LS存在差异。本研究中未根据肝硬化的病因分开研究,导致了结果可能存在一定偏倚。Yujen等[16]比较了使用TE测量的LS和脾硬度(spleen stiffness,SS)预测HVPG的价值,结果显示,在伴有大食管胃静脉曲张的肝硬化患者中,SS对HVPG的预测价值优于LS。由于瞬时弹性成像技术(TE)的探头是针对肝脏设计的,并非针对脾脏设计,因此使用TE测量的SS结果可能存在一定的误差。目前存在多种弹性成像技术,不明确每种技术测量的SS结果是否存在差异。Hae等[17]对195例肝硬化患者分别运用TE和2D-SWE技术检测了LS和SS,并比较了它们预测EGV的价值,结果显示这两种方法检测的LS和SS对EGV预测价值无明显差异。遗憾的是,本研究未纳入SS指标。

肝硬化门静脉高压患者脾脏淤血,进而导致脾功能亢进、PLT减少,因此PLT代表了门静脉高压的程度。目前现有的联合模型中大多包含PLT,证明PLT在预测HVPG方面发挥了极大的作用。随着PH加重,肝脏合成Alb的能力也逐渐下降,因此认为Alb能预测HVPG。近些年来,有学者发现了Alb在肝硬化患者预后和预测EGV的价值。目前的研究已证实了HVPG可预测肝硬化患者的预后,然而有学者在寻找预测肝硬化预后的非侵入性指标时发现Alb是肝硬化患者死亡的独立预测因子,当Alb<40 g/L时,肝硬化患者死亡风险高(Hr=13.3,95%CI：1.8～98.8)[18]。Yan等[19]研究发现了PV、PLT和Alb联合应用可预测HRV,证明了Alb在肝硬化患者PH中的价值。我们前期的研究比较了肝纤维化4因子指数(FIB-4)、白蛋白-胆红素评分(ALBI)等几种无创模型预测HVPG≥12 mmHg的价值[8],证明了FIB-4的预测性能最好(AUC为0.812);Vipin等[20]的研究显示,APRI预测HVPG>12 mmHg的AUC为0.716,当APRI为1.09,相应的敏感性为66%,特异性为73%。相比较之下,本研究提出的BPL评分模型对HVPG≥12 mmHg具有更好的预测效能(AUC=0.95),当BPL为-6.50时,相应的灵敏度、特异度分别为92.70%、88.46%。截至目前,尚无学者对HVPG≥20 mmHg进行无创指标研究。本研究建立的BPL评分模型在预测HVPG≥20 mmHg方面展现了良好的效能,当BPL为-4.31时,相应的灵敏度、特异度分别为89.10%、73.75%,提示当BPL为-4.31时,出现EGVB患者需及时行TIPS术降低门脉压力,后续还需要进行验证。

本研究也存在不足,首先,研究显示无创指标在预测不同病因肝硬化的HVPG的性能上有一定的差异,本研究未将不同病因肝硬化区分开进行研究,这对研究结果可能产生一定的影响;再者,本研究纳入的样本量较少,导致构建的模型未进行验证,不能明确BPL评分模型在其他人群中是否仍具有良好的预测价值。在后续的研究中将纳入更多的人群,将不同病因导致的肝硬化区分开进行研究,同时会验证构建的模型的准确性。