张艳,吴劲松,张怀中

短暂性脑缺血发作(TIA)是因局灶性脑缺血或视网膜缺血导致的神经功能障碍,临床症状持续时间一般<1 h且无急性脑梗死证据的临床疾病[1]。TIA的发病原因复杂,目前认为急性非心源性TIA的发生与多种因素有关,可能是脑血管痉挛、微阻塞、炎性因子和脑血流动力学改变等综合作用的结果。该病发作时间短,但可反复发作,致使短暂脑缺血后继发一系列损伤,特别是高危TIA能显著增加老年人群发生脑卒中的风险。瑞舒伐他汀是一种新型他汀类药物,具有调脂、改善血管粥样斑块的作用,在临床治疗TIA中广泛应用,但对部分高危TIA患者疗效欠佳。丁苯酞软胶囊是近些年国内研发的治疗缺血性脑血管病的新型药物,具有抑制炎性反应、抗血小板聚集和增加脑血流量等作用。本研究观察丁苯酞软胶囊联合瑞舒伐他汀治疗急性非心源性老年高危TIA的临床效果,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月—2021年7月江苏省徐州市第三人民医院收治的急性非心源性老年高危TIA患者72例,根据随机数字表法分为观察组(n=36)和对照组(n=36)。2组患者基线资料(性别、年龄、既往史、个人史)比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究经医院伦理委员会审核通过。

1.2 纳入标准 (1)符合中国专家共识更新版TIA诊断标准,并经颅脑彩超证实;不存在脑血管及颅内疾病病史,无明确心源性脑梗死依据。(2)符合高危TIA标准:ABCD2评分≥4分、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥2.6 mmol/L。(3)对本研究知情,并愿意配合研究。(4)排除药物过敏、恶性肿瘤、严重肝、肾、心功能不全患者。(5)剔除随访脱落或中途退出的患者。

1.3 治疗方法 2组均给予控制血压、血糖、抗血小板聚集、营养保护脑细胞等常规治疗,在此基础上对照组给予瑞舒伐他汀钙片(正大天晴医药有限公司生产)10 mg口服,每天1次。观察组在对照组基础上加用丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司生产)0.2 g口服,每天3次。2组均持续治疗6个月。

1.4 观察指标与方法 (1)血脂、炎性因子、同型半胱氨酸(Hcy):治疗前后抽取患者空腹静脉血,静置离心后取上清液利用全自动生化分析仪检测血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平,应用酶联免疫吸附法(ELISA)检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、同型半胱氨酸(Hcy)水平。(2)血液流变学指标:采用全自动血液流变仪检测2组血液流变学指标,包括全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数、纤维蛋白原。(3)不稳定粥样斑块的变化:以颈动脉后壁为标准,颈动脉内膜—中层厚度(IMT)≥1.2 mm为斑块形成;将硬斑及扁平斑统计为稳定斑块;将软斑、溃疡型斑及混合斑统计为不稳定斑块,计算Crouse积分[2]。(4)生活质量评分:采用生活质量综合评定问卷GQOL-74评价患者治疗前、治疗6个月后生活质量评分,问卷包括躯体功能、心理功能、社会功能、物质生活4个评测维度,总分0～100分,评分越高表明生活质量越好。(5)随访治疗后6个月,比较2组脑血管病发生率。

表1 对照组与观察组临床资料比较 [例

1.5 疗效评价标准 参考TIA临床疗效标准,症状完全消失,治疗后14 d内未复发为临床治愈;症状改善,发作次数明显降低为有效;治疗后症状和发作次数无明显变化为无效;症状加重或进展为脑卒中为恶化。总有效率=(临床治愈+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 观察组治疗总有效率为94.44%,高于对照组的75.00%,差异有统计意义(χ2=5.258,P=0.022),见表2。

表2 对照组与观察组治疗效果比较 [例(%)]

2.2 血脂、炎性因子及Hcy水平比较 治疗前,2组患者血脂、炎性因子及Hcy水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后,2组TC、TG、LDL-C、hs-CRP、IL-6、Hcy水平较治疗前均降低,HDL-C水平较治疗前升高,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01),而2组治疗后血脂指标(TC、TG、LDL-C、HDL-C)比较差异无统计学意义(P>0.05),观察组治疗后hs-CRP、IL-6、Hcy水平均低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后血脂、炎性因子及Hcy水平比较

2.3 血液流变学指标比较 治疗前,2组患者血液流变学指标比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后,2组全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数及纤维蛋白原水平较治疗前均降低,且观察组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表4。

表4 对照组与观察组治疗前后血液流变学指标比较

2.4 不稳定粥样斑块的变化比较 治疗前,2组患者IMT、Crouse积分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后,观察组IMT较治疗前缩小,Crouse积分较治疗前下降,且观察组治疗后IMT小于对照组,Crouse积分低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),但对照组IMT、Crouse积分治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 对照组与观察组治疗前后不稳定粥样斑块的 变化比较

2.5 生活质量评分比较 治疗前,2组患者生活质量评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后,2组生活质量评分均较治疗前升高,且观察组高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表6。

表6 对照组与观察组治疗前后生活质量评分 比较分)

2.6 脑血管病发生率比较 随访治疗后6个月,观察组脑血管病发生率为8.33%(3/36),低于对照组的27.78%(10/36),差异有统计学意义(χ2=4.600,P=0.032)。

3 讨 论

TIA是一种特殊的急性脑血管疾病,较易发生于老年患者,是脑梗死和心肌梗死的预警信号[3]。对于发病24 h内的急性患者,特别是复发率较高的急性非心源性老年高危TIA患者(ABCD2评分≥4分、LDL-C≥2.6 mmol/L)要及时进行治疗。目前临床主要采用调节血脂水平、减少斑块、扩血管及抑制血小板聚集等方法治疗。本研究发现,联合应用丁苯酞软胶囊和瑞舒伐他汀能取得较为显著的治疗效果。

丁苯酞是从芹菜种子中提取的一种新型药物,相关实验研究表明,丁苯酞能明显减轻由缺血引起的氧化应激反应,可降低活性氧(ROS)水平和受损神经元的凋亡率。同时丁苯酞也能对抗氧化/亚硝化应激、线粒体损伤,对于改善血管内皮细胞功能、抑制血小板聚集具有重要作用[4-5]。最新的研究表明,丁苯酞可作为炎性反应和AMPK/SIRT1信号之间的调节器,抑制炎性反应水平[6]。hs-CRP是机体应激状态下产生的一种炎性标志物,其动态变化可评估脑缺血事件的发生及预后[7]。促炎性细胞因子IL-6在急性脑缺血过程中水平明显升高,IL-6水平与疾病的严重程度也有一定的关联[8-9]。Hcy是机体蛋氨酸代谢过程的中间产物,是一种血管损伤反应性氨基酸,有研究发现,Hcy与动脉粥样硬化性脑缺血密切相关[10]。本研究发现,给予患者丁苯酞治疗后,观察组hs-CRP、IL-6和Hcy水平较对照组明显降低,表明丁苯酞具有很强的抗炎和抗损伤作用,能较好地抑制TIA患者的炎性反应和损伤反应。

血液流变学主要涉及血液的流动性、黏度和凝滞性的变化。既往研究表明TIA患者的部分血液流变学指标出现异常,特别是全血低切黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数等[11]。同时有研究显示,丁苯酞具有剂量依赖性抗血栓形成能力,可抑制二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)和胶原诱导的血小板聚集[12]。丁苯酞还具有促进侧支循环和增加缺血区域的血流量的作用,还可促进血管平滑肌细胞增生和基底膜恢复,具有明显的抗动脉粥样硬化的作用,能抑制主动脉内膜粥样硬化斑块形成[13];可能具有促进斑块的稳定及消退,降低心血管事件发生率的功能。

瑞舒伐他汀为他汀类药物,是一种氨基嘧啶衍生物类HMC-CoA还原酶抑制剂,能抑制甲羟戊酸(胆固醇前体)的生成,减少内源性胆固醇合成。诱导肝脏代偿性增加LDL受体数量,提高LDL-C清除率可降低TG、TC、LDL水平,增加HDL水平[14]。除调脂作用外,瑞舒伐他汀还有稳定斑块、改善血管内皮细胞功能、抑制血小板聚集、抑制胶原酶活性及炎性反应等作用[15]。瑞舒伐他汀主要通过调脂作用治疗TIA且起效较慢,联合丁苯酞能够在调脂的基础上控制粥样斑块,改善血液流变学指标。

本研究发现2组治疗后全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数和纤维蛋白原等指标均有明显改善,且观察组改善更为显著。表明联合应用丁苯酞软胶囊和瑞舒伐他汀对改善血液流变学指标效果更好。此外TIA的发病机制也与动脉粥样硬化密切相关,其机制可能与动脉粥样硬化斑块表面微小血栓斑块的脱落有关。改善血液流变学指标及稳定斑块是治疗TIA的重要手段。与对照组单用瑞舒伐他汀比较,丁苯酞软胶囊联合瑞舒伐他汀治疗后,患者治疗总有效率和生活质量更高,6个月后随访发现,观察组患者随访期间脑血管病发生率低于对照组。

综上所述,丁苯酞软胶囊联合瑞舒伐他汀治疗急性非心源性老年高危TIA患者效果显著,可调节血脂水平,改善血流动力学指标,抑制炎性因子水平和控制粥样斑块,提高患者生活质量,降低脑血管病发病率。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。