李 明, 刘 刚

(北京中医医院怀柔医院内分泌科, 北京 101400)

糖尿病周围神经病变(Diabetic peripheral neuropathy,DPN)属糖尿病多发微血管并发症,其可侵犯自主神经、运动神经及感觉神经,对患者身心健康及生活质量威胁极大,故早期对疾病进行安全有效治疗具有重要意义[1]。当前临床多通过抗氧化、营养神经、改善微循环等措施治疗DPN,但整体效果欠佳[2-3]。中医对DPN具有独特认知及治疗优势,故临床逐渐将疾病治疗研究重点转向中西医结合,中医认为,DPN为消渴迁延演化所致,阴阳气血津液损耗,血行瘀滞,脉络痹阻而发为本病,其中气虚是迁延不愈的症结,血瘀是导致本病的主因[4-6]。基于以上病因病机认为,DPN的治疗应注重益气活血通脉。中药熏洗为中医治疗技术,可通过熏洗先将药汽均匀弥漫浸润于患处,之后通过药物透皮吸收,使药力直接穿透肌肤腠理,直达内部病灶[7]。基于上述背景和DPN的治疗原则,本研究拟定了经验方芪藤通痹方,该方具有温经通络、益气活血功效。本研究旨在观察芪藤通痹方中药熏洗治疗气虚血瘀证DPN的临床疗效,并对芪藤通痹方的作用机制进行研究,以期为DPN的治疗提供新的思路与参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 临床资料 选择北京中医医院怀柔医院2021年1月至2022年9月门诊诊治的DPN患者,参照样本量计算公式n1=n2=

1.1.2 诊断标准 (1)符合《糖尿病周围神经病变病证结合诊疗指南》[8]中DPN西医诊断标准,空腹血糖≥7.0 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L,糖尿病后出现神经病变,临床体征与症状与DPN相符,且存在肢体感觉异常、麻木、疼痛,5项检查(温度觉、振动觉、触压觉、刺痛觉、踝反射)中任意1项异常,或无临床症状,但5项检查中存在2项异常。(2)符合《糖尿病周围神经病变中医临床诊疗指南(2016年版)》[9]中气虚血瘀诊断标准,主症:倦怠乏力,肢体疼痛或肢体麻木;次症:大便干燥,失眠,心悸,自汗,口唇紫暗,肌肤甲错,气短懒言;舌脉:脉沉细弱或细涩,苔薄白,舌下脉络青紫迂曲,舌质暗,存在瘀斑;具备上述主症+次症(≥3项),综合舌脉象可确诊。

1.1.3 纳入标准 (1)符合DPN西医诊断标准,且辩证分型为气虚血瘀型;(2)均为2型糖尿病患者;(3)纳入研究前未采取相关治疗;(4)签署知情同意书;(5)具有良好依从性及理解沟通能力。

1.1.4 排除标准 (1)纳入研究前1个月内发生酮症酸中毒及其他急性并发症、重度感染者;(2)治疗局部存在破溃、感染、皮肤疾病者;(3)存在心脑血管重度病变者;(4)妊娠期或哺乳期患者;(5)既往对研究使用药物过敏者。

1.1.5 剔除标准 (1)研究期间发生严重不良反应者;(2)研究期间未按规定规范用药者;(3)研究期间应用方案中规定的禁用药物者;(4)对研究药物过敏者;(5)自愿退出或不明原因失访者。

1.2 方法

1.2.1 对照组 常规指导运动及饮食,给予降糖治疗,根据患者病情将糖化血红蛋白控制在7.0%以下。口服甲钴胺[卫材(中国)药业有限公司,国药准字H20143107]3次/d,0.5 mg/次,共用药8周。

1.2.2 研究组 在对照组基础上给予自拟芪藤通痹方中药熏洗治疗,药物组方:黄芪30 g、鸡血藤20 g、桑枝20 g、川芎20 g、全蝎6 g、牛膝20 g、威灵仙20 g、豨莶草20 g,加水2 000 mL浸泡10～20 min,煮沸后,再煮20 min,离火后,先熏患肢,待药液温度降至38℃～42℃时,浸泡患肢,1次/d,30 min/次,共治疗8周。

1.3 检测及观察指标

1.3.1 神经传导速度 治疗前及治疗8周后采用上海诺诚电气股份有限公司Neuro Care-D型肌电图与诱发电位仪测定腓肠神经及腓总神经运动神经传导速度(Motor nerve conduction velocity,MCV)、感觉神经传导速度(Sensory nerve conduction velocity,SCV)。

1.3.2 实验室指标 采集治疗前及治疗8周后晨起时空腹状态下5 mL静脉血,离心处理(3 000 r/min,10 min,离心半径为10 cm),取上清液储存待检。以免疫比浊法测定炎症因子高敏C反应蛋白(Highly sensitive C-reactive protein,hs-CRP);以酶联免疫吸附法测定肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6);以放射免疫沉淀法测定氧化应激[总抗氧化能力(Total antioxidant capacity,T-AOC)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、丙二醇(Propylene glycol,MDA)]水平;采用酶联免疫吸附试验测定疼痛物质前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)水平;以反相高效液相色谱法测定5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)水平。试剂盒购于北京英莱克科技发展有限公司,所有操作均严格按照试剂盒说明书执行。

1.3.3 不良反应 记录治疗期间所有研究对象,包括头痛头胀、皮疹、局部潮红等不良反应发生情况。

1.4 疗效判定标准参照《糖尿病周围神经病变中医临床诊疗指南(2016年版)》[9]拟定疗效评估标准,中医证候积分降低≥70%,腱反射、神经传导速度恢复正常,临床症状显著改善为显效;中医证候积分降低30%～69%,腱反射、神经传导速度、临床症状有所缓解但未恢复正常为有效;中医证候积分降低<30%,腱反射、神经传导速度、临床症状无缓解甚至加剧为无效;显效及有效计入总有效。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较本次纳入的研究对象均顺利完成研究。研究组总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较/例(%)

2.2 两组神经传导速度比较治疗前,两组患者腓肠神经及腓总神经SCV、MCV比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者腓肠神经及腓总神经SCV、MCV均较治疗前增高,且研究组高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组神经传导速度比较

2.3 两组血清炎症因子指标比较治疗前,两组血清IL-6、TNF-α、hs-CRP比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP均较治疗前下降,且研究组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组血清炎症因子指标比较

2.4 两组氧化应激指标比较治疗前,两组血清T-AOC、SOD、MDA比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组血清T-AOC、SOD、MDA均较治疗前下降,且研究组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组氧化应激指标比较

2.5 两组疼痛物质指标比较治疗前,两组血清PGE2、5-HT比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者血清PGE2、5-HT均较治疗前下降,且研究组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组疼痛物质指标比较

2.6 两组不良反应比较对照组患者1例(2.04%)出现头痛头胀,研究组患者3例(6.12%)分别出现头痛头胀、皮疹、局部潮红,症状较轻,未经处理后自愈。两组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.261,P=0.610)。

3 讨论

DPN的发病与长期高血糖所致神经营养因子缺乏、微循环障碍、代谢异常及氧化应激等相关[10]。若DPN患者未得到及时有效干预,则随疾病进展可发生坏疽、溃疡等,严重者需截肢[11]。甲钴胺为当前西医治疗DPN的常用药物,其属辅酶维生素B12,可对神经髓鞘、轴突等产生营养作用,并能促进神经组织细胞新陈代谢,缓解患者临床症状[12]。有研究证实,甲钴胺能加速受损神经区域轴索再生,对受损神经组织予以修复,提升神经传导速度[13]。但也有研究表明,采取甲钴胺单药治疗总有效率仅为66.7%,且单独用药难以有效减轻体内炎性反应、改善血液循环[14]。近年来,中医“辨证论治”、“整体观念”的思想及中药多途径、多靶点的治疗优势引起临床广泛关注,故中西医结合治疗DPN成为新的治疗方向[15]。中药熏洗方法是中医传统的外治法,DPN患者病变多在四肢,运用中药熏洗方法治疗可使药力直达病所。

中医无DPN病名记载,但根据其临床症状等将其归类于“痿证”、“痹症”、“消渴”等范畴,《素问·痹论》载:“病久入深,荣卫之行涩,经络时疏,故不通,皮肤不营,故为不仁。”中医认为,DPN病机在于消渴日久,耗伤气阴,脏腑血气亏虚,血行受阻,病久入络,血脉瘀滞,以致患者出现肌肤甲错、肢端疼痛等表现,疾病病位在脉络,内及脾、肾、肝等,以瘀血阻络为标、以血气亏虚为本[16]。基于上述机理,中医多采取活血通络、益气养阴法对DPN患者实施干预。芪藤通痹方其君药为黄芪,可补气固表,升举阳气,补益脾气,益气生血,血气充盈则瘀滞去除,实现脉络畅通;臣药选用鸡血藤、川芎、全蝎、威灵仙、豨莶草,其中鸡血藤可行血补血,可使瘀血去、新血生,通络止痛;豨莶草可利关节、通经络、祛风湿,擅治四肢麻痹;全蝎可活络镇痛,解毒散结,息风止痉,并引诸药直至肢末;威灵仙辛散温通,通行走窜于十二经络间,能止痛,通利经络;川芎活血行气,祛风止痛;佐药桑枝、牛膝,牛膝可强筋骨,补益肝肾,活血通络,引血下行,《神农本草经》记录牛膝能治疗关节疼痛、肢体痿坏、麻痹;桑枝通利关节,祛风除湿,擅通四肢经络;全方配伍严谨,补气药物与活血通络药物联用,化瘀通络以治标,气旺血行以治本,标本兼治,活血且不伤正,补气且不壅滞[17-18]。桑枝中含多种维生素、氨基酸、黄酮类及多糖物质能下调MDA含量、提升SOD活性,产生抗氧化作用;黄芪有效成分黄芪多糖、黄芪总酮、黄芪总皂可改善胰岛素耐受,对血糖产生双向调节作用;鸡血藤中多酚类、鸡血藤醇、儿茶素可下调低密度脂蛋白,清理氧自由基,提升机体造血能力,缓解代谢障碍;牛膝中黄酮类、苷类糖类成分可实现下肢血管扩张,增大血流量,并对神经产生保护作用;威灵仙中黄酮、三萜皂苷可降低炎性介质含量,活化SOD,减轻体内炎性反应程度;全蝎中氨基酸类成分可对血管内皮细胞予以保护,拮抗血小板聚集[19-20]。

本研究结果表明,研究组腓肠神经及腓总神经SCV、MCV高于对照组,提示常规西药联合芪藤通痹方中药熏洗治疗DPN可提升肢体神经传导速度。SCV可反映髓鞘受损程度,MCV与轴损伤程度具有密切关联性,DPN患者血糖长期处于高水平状态可引起微血管内皮细胞增生、内皮增厚等,进而造成血流动力学异常,最终造成神经传导速度减缓,而芪藤通痹方可多靶点、多途径发挥中药药理作用,促进神经细胞修复与增殖,改善周围神经缺氧缺血程度,进而改善神经传导与感觉状态。慢性微炎症反应在DPN发病与进展中具有重要作用,高血糖可经多元醇通路造成代谢障碍,增加炎症因子分泌量,而机体长时间处于微炎症状态可损伤血管内皮,引发外周血管功能障碍,对血供产生不良影响。本研究中,治疗后IL-6、TNF-α、hs-CRP研究组低于对照组,表明芪藤通痹方能显著缓解DPN患者体内炎症反应程度。原因可能是芪藤通痹方中威灵仙等成分具备抗炎作用,可下调炎症因子表达,进而减轻体内炎性反应程度。本研究显示,治疗后研究组血清T-AOC、SOD、MDA水平的改善优于对照组,提示芪藤通痹方中药熏洗在减轻DPN患者体内氧化应激反应程度方面效果明显。本研究结果还显示,治疗后研究组PGE2、5-HT水平低于对照组,表明芪藤通痹方中药熏洗还能减轻患者疼痛程度,原因可能是芪藤通痹方中全蝎等有效成分具备镇痛作用,并能缓解炎症损伤。

本研究结果显示,研究组总有效率高于对照组,不良反应组间差异无统计学意义,证实芪藤通痹方中药熏洗治疗DPN利于提升疾病整体治疗效果,其原因可能是该方剂可改善神经传导功能,减轻DPN患者体内炎性反应和氧化应激反应程度,下调疼痛物质表达,从而提升治疗效果。同时,本研究采取的中药熏洗给药方式可借助热力及药力,实现肌肤腠理开张,确保药物通过腠理直至病所,且能扩张血管,调节血液循环,恢复周边神经组织血供,加速神经损伤修复。张科等[21]研究证实,中药熏洗能保证药物输布全身发挥药效,调和气血、疏通经络,且皮肤间层具备储存作用,可确保药物浓度曲线更加平衡,避免出现“峰谷现象”,提升血药浓度的稳定性和持久性。此外,中药熏洗给药可避免药物进入体内引发不适,故不良反应少。

综上所述,常规干预基础上采取芪藤通痹方中药熏洗治疗DPN临床疗效确切,可改善DPN患者神经传导速度,其产生疗效的机制可能与减轻体内炎性反应及氧化应激反应程度、下调疼痛物质水平有关。