努尔比牙·吾买尔, 郭玉君, 姑丽努尔·麦麦提吐尔逊, 艾力曼·马合木提, 惠 睿, 丁慧敏

(1新疆医科大学第一附属医院心力衰竭科, 乌鲁木齐 830054; 2喀什地区第一人民医院, 新疆 喀什 844000)

慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure,CHF)是多种循环系统和非循环系统疾病发展到终末期的共同结果,其主要表现为心脏泵血功能衰退,以致不能满足机体新陈代谢的需要,组织器官中的血液不能正常回流到心脏,出现组织器官出现淤血肿胀等表现。我国现患心血管疾病人数约3.3亿,其中心力衰竭患者约890万例[1]。低钠血症(Hyponatremia)是指血清Na+浓度低于135mmol/L,CHF患者中发生低钠血症率约为10%～20%[2]。血Na+对心衰患者预后的预测价值已经成为新近研究的热点[3]。国内外多项研究结果表明[4-5],低钠血症在预测CHF患者发生恶性预后中有重要的预测价值,但关于预后评估的最佳Na+阈值的定义尚未统一,有待进一步研究证实[6]。本研究通过对CHF患者临床资料进行回顾性调查,评估血清Na+对CHF患者预后的预测价值,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料以2021年1月-12月新疆医科大学第一附属医院心力衰竭科收治的104例CHF伴有低钠血症的患者为低钠血症组,随机抽取同时期血Na+正常的127例CHF患者为正常血钠组。本研究通过新疆医科大学第一附属医院伦理委员会审批,所有患者入院时均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)患者年龄≥18岁;(2)符合我国2018年心衰指南[7]规定的心衰诊断标准,美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ-Ⅳ级;(3)心功能指标、电解质、肝肾功能等重要临床资料完整。

1.2.2 排除标准 (1)24 h内死亡或出院临床资料严重缺失者;(2)新发急性心肌梗死、急性心肌炎等疾病导致的急性心力衰竭患者;(3)血流动力学不稳定、伴有严重肝肾功能不全、处于恶性肿瘤活动期的患者;(4)伴有明显影响Na+浓度的内分泌疾病的患者;(5)随访失败者。

1.3 方法

1.3.1 资料的收集 (1)基础信息:年龄、性别、体质指数(Body Mass Index,BMI)、入院心率、入院血压、吸烟史、饮酒史;住院天数、是否入住心脏重症监护病房(CCU)、NYHA分级、心衰类型等;(2)基础病史:冠心病、高血压、糖尿病、扩张性心肌病、心脏瓣膜病、房颤、慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD);(3)实验室指标:血常规、电解质、肝肾功能、血糖、血脂分析、N端脑钠肽前体(NT-proBNP)等;(4)心脏彩超指标:左心室射血分数(Left Ventricular Ejection,LEEF)、左心室舒张末期内径(Left Ventricular End-diastolic diameter,LVEDd);(5)用药情况:血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors,ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin Receptor Blockers,ARB)、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(Angiotensin Receptor enkephalinase Inhibitor,ARNI)、β-受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂(螺内酯)、利尿剂、钠-葡萄糖协转运蛋白2(Sodium-dependent Dlucose Transporters2,SGLT-2)抑制剂,冻干重组人脑利钠肽(新活素)。所有患者入院当天进行静脉抽血及心脏超声检查,检查报告由我院心脏超声诊断室专业主治以上医师审核通过。

1.3.2 随访终点事件 (1)通过门诊随访、电话随访、住院等方式进行平均为期(16.5±7.2)个月随访;(2)本研究主要终点事件指的是心衰全因死亡,即在一定时间内因心力衰竭病情加重而导致的临床死亡;(3)次要终点事件指的是1年内再入院,即患者出院至本研究开始进行随访期间,患者因心衰症状加重在本院心脏中心住院治疗,多次再住院只记录1次。

2 结果

2.1 CHF患者临床基线资料比较与正常血钠相比,低钠血症组患者入院心率、NYHA Ⅳ级所占比率增大,入院收缩压、BMI降低,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

2.2 两组超声心动图、实验室检验结果比较与正常血钠组比较,低钠血症组血清K+、血肌酐、尿酸、天门冬氨酸转氨酶、NT-proBNP水平增高,血红蛋白、血清白蛋白水平降低,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者住院超声心动图、实验室检验结果比较

2.3 两组患者用药情况及不良预后发生情况比较与正常血钠组比较,低钠血症组使用速尿比例、使用托伐普比例、住院天数、入住CCU比例、1年内再住院比例、病死率增高,使用新活素比例降低,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组患者住院期间用药情况及相关不良事件发生情况的比较

2.4 两组患者Kaplan-Meier生存分析比较伴有低钠血的CHF患者生存率低,不同血钠程度的CHF患者生存情况存在统计学差异(Plog rank<0.05),见图1。

图1 两组慢性心力衰竭患者Kaplan-Meier生存分析结果比较

2.5 CHF患者发生心衰全因死亡事件的危险因素分析单因素COX回归分析结果显示,与CHF发生不良预后相关因素包括:年龄、入院心率、心功能IV级、血红蛋白、血清Na+水平、白蛋白、NT-proBNP等,差异有统计学意义(P<0.05)。调整混杂因素后,多因素COX回归分析结果提示血清Na+水平和NT-proBNP是CHF患者全因死亡的独立预测因子(P<0.05),见表4。

表4 影响心力衰竭患者预后的COX回归分析

2.6 血清Na+水平、NT-proBNP受试者工作特征(ROC)曲线分析通过CHF患者发生全因死亡事件的ROC曲线分析,可以发现血清Na+水平和NT-proBNP联合检测的AUC大于血清Na+水平或NT-proBNP所对应的AUC,(P<0.05)。血清Na+水平的敏感度为0.564,特异度为0.693,约登指数为0.257,截断值为134.55 mmol/L,NT-proBNP的敏感度为0.964, 特异度为0.318, 约登指数为0.282, 截断值为938 pg/mL, 见图2～4, 表5、6。

图2 血清Na+水平对CHF患者发生全因死亡的判别能力

图3 NT-proBNP对CHF患者发生全因死亡的判别能力

图4 两者联合对CHF患者发生全因死亡的判别能力

表5 血清Na+水平和NT-proBNP对CHF患者全因死亡的预测价值ROC曲线比较

表6 血清Na+水平和NT-proBNP对评估CHF患者全因死亡的评价指标及临界值

3 讨论

研究发现基础疾病合并低钠血症的患者死亡率增加[8]。CHF合并低钠血症预示着更差的预后、更长的住院天数、更高的死亡率[9]。然而,由于低钠血症临床症状及体征缺乏特异性,往往容易被临床医师忽视[10]。本研究中低钠血症组患者较正常血钠组入院心率快、血压低,严重心功能不全(NYHA IV级)患者比例高,这与巫雪飞等[11]的研究结果相似,提示低钠血症是持续性神经激素激活的标志[12]。CHF引起低钠血症的机制如下:(1)CHF患者有效循环血量减少,刺激神经内分泌系统过度激活,促进精氨酸加压(Arginine Vasopressin,AVP)非渗透性释放,持续释放的AVP通过增加肾脏集合管中水通道的数量,特别是水通道蛋白-2(AQP2),提高集合管对水的通透性,加重水潴留[9],血液中的Na+被稀释,从而诱发低钠血症[13]。(2)限钠、使用袢利尿剂广泛运用于心衰患者[14]。血清Na+是利尿剂作用的目标离子,无论是袢利尿剂还是噻嗪类利尿剂,其共同的作用机制是通过促进Na+排泄发挥利尿作用。长期使用利尿剂,未重视血清Na+浓度检测,易诱发新的低钠血症。(3)晚期CHF患者因胃肠道功能下降,钠盐摄入不足引起低钠血症。(4)白介素-6(IL-6)通过诱导AVP的非渗透性释放引发低钠血症[15]。

此外,低钠血症组患者血红蛋白浓度、血清白蛋白水平低于正常血Na+组,血清K+、血肌酐、尿酸、天门冬氨酸转氨酶、NT-proBNP水平高于正常血钠组,这与赵悦等[16]的研究结果一致。低钠血症反映了疾病潜在的严重程度,心力衰竭是一种消耗性疾病,晚期CHF患者往往会出现恶病质、消化不良、肝肾功能障碍等问题[17]。CHF合并低钠血症患者因循环淤血严重,机体合成和吸收功能障碍,营养状态恶化,更容易出现蛋白流失。NT-proBNP一致被认为是心衰发生发展的潜在替代标志物[18],临床上用以诊断心衰和评估心衰严重程度和预后,是心衰患者全因死亡和再住院的独立预测因子[19]。NT-proBNP具有抑制交感内分泌系统、提高肾小球滤过率、利尿、利钠和舒张血管作用。与既往研究结果相似[20],本研究低钠血症组NT-proBNP水平较高的原因是心衰失代偿期NT-proBNP分泌量增多,并通过其利钠、舒张血管等作用诱发低钠血症,而合并低钠血症的CHF患者出现体液潴留,进一步增加心室壁张力,促进NT-proBNP分泌,两者共同引发心衰病情恶化。

本研究中CHF合并低钠血症患者新活素使用比例低于正常血钠组,原因是低钠血症组患者血压偏低,限制了新活素的使用比例,可见低钠血症限制了心衰患者按照指南进行优化治疗方案。尽管利尿药物有增加心衰患者出现低钠血症的风险,但是合并低钠血症的心功能不全患者更需要使用利尿剂改善体液潴留的症状。托伐普坦是一种新型保钠利尿剂[21],本研究中低钠血症组使用托伐普坦人数较正常血钠组多,但是比率较低。

本研究结果表明合并低钠血症的CHF患者预后相对较差,这与Konstam等[22]的荟萃分析结论相符,低钠血症通过直接或间接途径影响CHF预后,其原因是:(1)细胞外钠浓度下降,心肌细胞调节性容积回缩功能下降或者细胞膜破坏后,对心肌细胞直接造成不可逆性损伤[23-24];(2)细胞膜两侧的钠浓度梯度和膜电位严格控制线粒体中的Na+/Ca2+交换剂的活性和转运方向,血钠浓度的改变引起钙循环紊乱,扰乱心肌舒缩功能;(3)细胞内Na+浓度和Na+转运通过线粒体中的Na+/Ca2+交换器控制线粒体Ca2+浓度。CHF伴有低钠血症的病理生理情况下,胞内Na+浓度增加诱发氧化应激[25],出现线粒体功能异常,ATP合成不足、能量代谢障碍,加剧循环衰竭等恶性预后的出现;(4)钠浓度的改变影响免疫功能,破坏正常肠道菌群平衡加剧心衰恶化[26]。

西班牙一项前瞻性队列研究[10]发现入院时钠浓度异常和出院时钠浓度异常均与12个月死亡率和再入院有关。日本一项前瞻性研究[27]针对急性HFpEF的500名患者进行中位数733 d的随访,结果显示出院时的低钠血症是心衰全因死亡和心衰再住院的风险因素。对入院低钠血症和出院低钠血症进行生存分析后,结果表明入院低钠血症与出院后的不良预后没有显著的关联。分析原因是入院低钠血症在住院期间得到纠正,使得神经体液激素激活较前改善,降低心室后负荷、降低耗氧量、减缓心室重构,改善患者预后。

Zhao等[28]研究报道,将预后营养指数(Prognostic nutritional index,PNI)和低钠血症联合探讨其对心衰患者预后的影响,结果表明,与血钠正常且PNI良好的患者相比伴有低钠血症的PNI低的患者全因死亡风险升高2.12倍。本研究COX回归分析结果显示,血清Na+水平和NT-proBNP对CHF患者全因死亡有显著影响,ROC曲线提示两者联合检测对心衰全因死亡的判别能力更高。BNP(或NT-proBNP)是心衰预后评估预测模型中最强的预测因子之一[29],血清钠浓度异常是晚期心衰的临床特征之一,联合两种指标共同评估,有利于早期发现高危心衰患者。

本研究ROC曲线结果表明,血钠预测CHF发生心衰全因死亡的最佳临界值为134.45 mmol/L。Deubner等[30]研究发现血清钠对心衰预后评估的最佳临界值为139 mmol/L;Hiki等[31]研究提出血清Na+浓度为138 mmol/L为预测心衰死亡率的临界点;Tribouilloy等[32]对HFpEF进行5年的前瞻性研究,结果表明血钠浓度临界值在136 mmol/L时可评估全因死亡。尽管目前对血清Na+水平的安全浓度范围的界限并不统一,但已明确的是血清Na+水平紊乱与患者不良预后相关,临床上需要高度重视血清Na+水平。

综上所述,血清Na+水平是CHF预后评估的良好预测指标,血清Na+水平联合NT-proBNP能更准确的评估CHF患者预后,为制定优化治疗策略提供一定的参考价值。