刘庆玲, 王 宁

(1国药东风总医院呼吸一科, 湖北 十堰 442008, 2新疆医科大学第一附属医院干部保健中心综合内二科, 乌鲁木齐 830054)

糖尿病是一种慢性代谢性疾病,以进行性高血糖为特征,由相对或绝对胰岛素缺乏以及不同程度的胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR)引起[1]。糖尿病及其慢性并发症正在降低全球4亿多人的预期寿命和生活质量[2]。研究显示,我国18岁及以上人群糖尿病的患病率为11.2%,呈现出增长趋势[3]。

目前评估胰岛素抵抗的方法有很多,胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)是目前应用最广泛的方法,其主要通过空腹血糖和空腹胰岛素计算获得,空腹血糖水平的变化会影响胰岛素抵抗的评估。C肽又称连接肽,一分子的胰岛素原在胰腺蛋白酶和羧肽酶的作用下裂解成一分子的胰岛素和一分子的C肽,理论上C肽和胰岛素是等分子分泌的,测定血清C肽有助于了解胰岛β细胞的分泌功能。陈雪梅[4]的研究发现,C肽的清除率慢,半寿期长,可以通过其水平变化判断机体胰岛β细胞的功能,由此可见,C肽在评估胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗程度中一直被低估了。Henry等[5]的研究表明C肽与胰岛素比值(C-peptide to insulin,C/I)反映肝脏胰岛素清除。研究表明,肝脏胰岛素清除与IR密切相关[6-7]。有文献表明,C/I与无创性心血管检查相结合对冠心病的评估具有重要的临床价值[8]。因此本研究通过分析不同时间点C/I与2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者病程、体质指数(Body mass index,BMI)、血脂、胰岛功能之间的相关性,建立一种新的胰岛素抵抗模型,探讨其对IR的预测价值,以辅助诊断胰岛素抵抗,为临床诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2020年1月-2021年7月于新疆医科大学第一附属医院住院治疗的T2DM患者258例。

1.2 研究方法

1.2.1 临床数据的收集 记录患者的性别、年龄、初诊年龄、病程、体重(kg)、身高(cm)等,计算体质指数(BMI),根据BMI将患者分为体重正常组(18.0 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2)、超重组(24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2)、肥胖组(BMI≥28.0 kg/m2)。

1.2.2 生化指标检测 所有患者均行75 g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)、C肽释放试验、胰岛素释放试验,分别记录空腹血糖(Fasting blood glucose,FPG)、30 min葡萄糖(30 min-postprandial glucose,30 min PG)、120 min葡萄糖(120 min-postprandial glucose,120 min PG)、空腹C肽(Fasting C-peptide,FCP)、30 min C肽(30 min C-peptide,30 min CP)、120 min C肽(120 min C-peptide,120 min CP)、空腹胰岛素(Fasting insulin,FI)、30 min胰岛素(30 min insulin,30 min I)、120 min胰岛素(120 min insulin,120 min I)水平。由肘静脉抽取清晨空腹静脉血,测定甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)。血清C肽和血清胰岛素由雅培德国有限公司生产的ARCHITECT i2000SR仪器分别使用C肽测定试剂盒、胰岛素测定试剂盒测得。

1.2.3 相关定义及标准 纳入标准:T2DM患者,年龄≥18岁,性别不限,一般情况稳定,血红蛋白、肝功能、肾功能正常。排除标准:已使用胰岛素治疗、合并糖尿病急性并发症、合并各种应激情况、妊娠、急慢性感染、严重心肺功能不全、严重贫血、肿瘤的患者。T2DM诊断标准:依据1999年WHO的定义[9],糖尿病:(1)具有典型症状,FPG≥7.0 mmol/L或120 min PG≥11.1 mmol/L;(2)既往明确诊断为糖尿病。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG × FINS/22.5;胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)=20×FINS/(FPG-3.5)。其中FPG单位为mmol/L,FINS单位为μU/mL。HOMA-IR≥2.69被认为有胰岛素抵抗[10]。

1.3 统计学分析数据采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。不符合正态分布的连续变量采用Spearman相关性分析。非正态分布的多组间比较及两两比较采用多个独立样本的非参数检验,检验方法采用Kruskal-Wallis检验。使用一元线性回归分析lg(HOMA-IR)的影响因素。进一步应用ROC曲线分析新的胰岛素抵抗模型对IR的预测价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T2DM患者不同时间点C/I与临床资料的关系0 min C/I与病程、120 min PG呈正相关,与BMI、HOMA-IR、HOMA-β呈负相关;30 min C/I与病程、HbA1c、FPG、30 min PG、120 min PG、TG呈正相关,与初诊年龄、BMI、HDL-C、HOMA-IR、HOMA-β呈负相关;120 min C/I与病程、HbA1c、FPG、30 min PG、120 min PG呈正相关,与BMI、HOMA-IR、HOMA-β呈负相关。具体见表1。

表1 T2DM患者0 min C/I、30 min C/I、120 min C/I与临床资料的相关性分析

2.2 T2DM患者不同BMI组间相关指标的比较与体重正常组比较,肥胖组0 min C/I、120 min C/I、HOMA-IR、HOMA-β差异有统计学意义;与超重组比较,肥胖组0 min C/I、30 min C/I、120 min C/I、HOMA-IR、HOMA-β差异有统计学意义。见表2。

表2 T2DM患者不同BMI组间相关指标的比较[M(P25,P75)]

2.3 T2DM患者HOMA-IR、HOMA-β与各时间点C/I的散点图0 min C/I与HOMA-IR、30 min C/I与HOMA-β、120 min C/I与HOMA-β相关性较强,分别绘制散点图,可见其均呈现双曲线依赖关系,具体见图1～3。对其进行对数转换后,可见lg(0 min C/I)与lg(HOMA-IR)、 lg(30 min C/I)与lg(HOMA-β)、 lg(120 min C/I)与lg(HOMA-β)均呈现线性负相关,具体见图4～6。再对这三组数据做一元线性回归。

图2 30 min C/I与HOMA-β的散点图

图3 120 min C/I与HOMA-β的散点图

图4 lg(0 min C/I)与lg(HOMA-IR)的散点图

图5 lg(30 min C/I)与lg(HOMA-β)的散点图

以T2DM患者的lg(0 min C/I)为自变量,lg(HOMA-IR)为因变量,做一元线性回归,结果显示R=0.559,R2=0.313,得到以下方程:HOMA-IR′(T2DM)=0.540/(0 min C/I)1.17;以T2DM患者的lg(30 min C/I)为自变量,lg(HOMA-β)为因变量,做一元线性回归,结果显示R=0.575,R2=0.331,得到以下方程:HOMA-β′(T2DM)=6.000/(30 min C/I)1.156;以T2DM患者的lg(120 min C/I)为自变量,lg(HOMA-β)为因变量,做一元线性回归,结果显示R=0.680,R2=0.462,得到以下方程:HOMA-β″(T2DM)=6.832/(120 min C/I)1.103。

在T2DM患者中对HOMA-IR、HOMA-IR′(T2DM)进行两配对样本的非参数检验,结果显示HOMA-IR、HOMA-IR′(T2DM)差异无统计学意义(P=0.113,Z=-1.585),再对两者进行Spearman相关性分析,结果显示两者呈正相关(相关系数r=0.532,P=0.000);在T2DM患者中对HOMA-β、HOMA-β′(T2DM)及HOMA-β、HOMA-β″(T2DM)分别进行两配对样本的非参数检验,结果显示HOMA-β、HOMA-β′(T2DM)差异有统计学意义(P=0.010,Z=-2.581),HOMA-β、HOMA-β″(T2DM)差异有统计学意义(P=0.039,Z=-2.060);总的来说,新建立的HOMA-IR′(T2DM)计算公式可用来反映T2DM患者IR的程度,但新建立的HOMA-β′(T2DM)及HOMA-β″(T2DM)计算公式不能用来反映胰岛β细胞的功能。

2.4 新的胰岛素抵抗模型对IR的预测价值ROC曲线分析显示,新建立的胰岛素抵抗模型对IR有预测价值。当HOMA-IR′(T2DM)为2.419时(0 min C/I=0.277),对IR的预测价值最好,灵敏度为69.2%,特异度为73.4%,AUC曲线下面积为0.756,95%CI为(0.694～0.818)。见图7。

图7 新的胰岛素抵抗模型对胰岛素抵抗预测价值的ROC曲线

3 讨论

世界卫生组织的数据显示,从1980年到2019年,糖尿病患者的数量从1.08亿增加到了4.63亿。2000年至2016年间,可归因于糖尿病的过早死亡率也增加了5%[11]。据预测,到2045年,全球糖尿病患病人数将增加到7亿,代谢性疾病患病率的迅速增加正在被人们视为全球卫生紧急情况[12]。

胰岛素是目前发现的人体内主要的降糖激素,其主要通过促进骨骼肌、心肌及脂肪组织摄取葡萄糖,抑制肝脏的糖原分解及糖异生而达到降低血糖的目的,IR是指机体胰岛素促进葡萄糖摄取和利用这一生理作用下降的状态[13]。IR和胰岛β细胞功能减退是T2DM发生的主要原因[14]。目前评估胰岛素抵抗的方法主要是通过空腹血糖和空腹胰岛素计算获得,然而空腹血糖受环境、饮食、药物、精神、运动等方面的影响大,会导致临床医师在判断胰岛素抵抗程度时产生误差,因此本文用空腹胰岛素、空腹C肽建立了一个新的胰岛素抵抗模型来评估胰岛素抵抗。

研究表明,随着糖尿病疾病的进展,胰岛β细胞功能逐渐减退,IR的程度呈现出先增强后减弱的趋势[15-16]。本研究结果显示在T2DM患者中各时间点C/I均与HOMA-IR、HOMA-β呈负相关,与病程呈正相关,即随着各时间点C/I的升高,病程变长,胰岛β细胞功能逐渐减退。

随着社会经济的发展,人类生活方式的改变,我国肥胖的发生率越来越高[17]。宁观华等[18]的研究表明,肥胖的糖尿病患者胰岛素抵抗程度更重,特别以腹型肥胖最为明显。有研究表明[19],肥胖患者的胰岛素分泌增加且胰岛素清除率降低。本研究发现BMI与各时间点的C/I均呈现负相关,且各时间点的C/I均与HOMA-IR、HOMA-β呈现负相关,进而将T2DM患者根据BMI分为体重正常组、超重组、肥胖组,进行多组间的组间比较及两两比较, 结果显示0 min C/I、 30 min C/I、 120 min C/I、HOMA-IR、HOMA-β在组间比较差异均有统计学意义,随着BMI的增长, 0 min C/I、 30 min C/I、120 min C/I呈现出递减趋势,HOMA-IR、HOMA-β呈现出递增趋势,说明随着BMI的增加,各时间点的C/I比值减少,胰岛素抵抗程度增加。

本研究结果显示,lg(0 min C/I)与lg(HOMA-IR)呈现线性负相关,进而进行一元线性回归,并建立一种新的反映胰岛素抵抗的模型,对其预测胰岛素抵抗的能力进行ROC曲线分析,结果显示,当HOMA-IR′为2.419(0 min C/I=0.277)时,对胰岛素抵抗的预测价值最好。这表明新建立的胰岛素抵抗模型可作为筛查胰岛素抵抗的实验室指标,当T2DM患者出现0 min C/I降低明显时,应及时就医,尽早发现胰岛素抵抗,根据结果调整进一步的诊疗方案。

本研究尚有一些局限之处:首先以新疆医科大学第一附属医院住院治疗的人群为研究对象,代表性较差。其次,评估IR及胰岛β细胞功能的金标准为葡萄糖嵌夹试验,在建立一种新的评估IR的方法时应与金标准进行比较,本研究的数据样本量较小,需要收集更多的数据来研究相关性。

综上所述,在T2DM人群中,0 min C/I与IR明显相关,随着0 min C/I的升高,IR的程度会减轻,当临床医师发现患者0 min C/I明显降低时,应察觉到患者IR的程度随之加重,进而指导临床的诊疗。新建立的胰岛素抵抗模型也可用来评估IR,但仍需与金标准进行比较,得出更可信的结果。目前使用不同的降糖药物是否会影响0 min C/I尚未可知,需进行进一步的研究。