潘鑫 胡蝶 牛立美 李伟阳 高红霞 易彬

[摘要] 维生素K缺乏性出血症是新生儿因缺乏维生素K导致维生素K依赖的凝血因子活性降低而引发的出血性疾病，是新生儿常见疾病之一。多项研究表明，母体合并妊娠肝内胆汁淤积症可能会对子代新生儿维生素K水平造成一定的影响。本研究就妊娠肝内胆汁淤积症对新生儿维生素K水平影响的研究进展进行综述，以期为新生儿维生素K的预防性应用提供理论依据。

[关键词] 新生儿；妊娠肝内胆汁淤积症；维生素K缺乏性出血症；维生素K

[中图分类号] R722      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.033

维生素K是人体凝血功能的重要辅助因子，成人主要通过食物和肠道进行摄取。新生儿受肝脏储备少、母乳维生素K含量低、胎盘转移不良、肠道菌群不成熟和吸收不良等诸多因素影响，普遍缺乏维生素K，易出现维生素K缺乏性出血症（vitamin K deficiency bleeding，VKDB）[1-2]。多项指南[3-6]指出，新生儿期补充维生素K可有效降低VKDB发生率，但关于孕期合并癫痫等疾病、长期使用抗生素或纯母乳喂养等特殊群体的子代新生儿维生素K的补充并未达成共识。研究显示，合并妊娠肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）母亲所分娩的新生儿更易患VKDB，可导致新生儿颅内出血，新生儿期的病死率和残疾率升高[7-8]。

ICP是妊娠中晚期特有的并发症之一，约80%的ICP发生于孕30周以后，其全球发病率约为0.7%[9-11]。我国为亚洲地区ICP高发国家，以四川、重庆等地发病率最高，1%～5%的孕妇会受其影响[12-13]。按照《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）》[14]的规定，血清总胆汁酸（total bile acid，TBA）10～40μmol/L为轻度ICP，主要症状为皮肤瘙痒；血清TBA≥40μmol/L为重度ICP，临床症状表现严重或伴有其他妊娠期合并症。目前熊去氧胆酸药物治疗是ICP的主要治疗方案，但其对母亲围生期并发症发生率的降低有限，且不能有效改善围生期结果，也无法改善高TBA水平对孕妇及胎儿健康的持续影响[15-16]。多项研究表明，ICP的严重程度与胎儿的不良结局密切相关[17-19]。但目前关于母亲ICP与新生儿早期维生素K水平之间相关性的结论尚不明确，国内外均有相关研究报道。

1  研究现状

国外文献研究显示，妊娠期合并重度ICP母亲分娩的新生儿在出生后15min发生自发性颅内出血死亡，推测胎儿颅内出血可能由母亲ICP所致[8]。ICP导致母亲缺乏维生素K，引起胎儿缺乏维生素K，使得新生儿出现凝血功能障碍，出现自发性颅内出血。该研究虽无法得出ICP是导致胎儿颅内出血根本原因的结论，但新生儿维生素K缺乏被认为是其中的主要原因之一。相关研究显示，对于重度ICP患者分娩的低出生体重早产儿，即使在分娩后立即给予维生素K，该早产儿在出生后第5天仍然出现了双侧Ⅲ级脑室出血，认为ICP是早产儿严重凝血功能障碍的主要危险因素[7]。由此可见，给予出生后新生儿正常剂量的维生素K并不能降低其VKDB发病率。

刘素琴等[20]将36例ICP孕产妇作为ICP组，同期纳入36例无ICP的健康孕产妇作为健康对照组，对两组孕产妇分娩的新生儿相关疾病进行对比分析，结果显示ICP组维生素K缺乏症的发病率高于健康对照组，但差异无统计学意义。谢芝芳等[21]将80例ICP患者依据血清TBA水平分为高水平组和低水平组，比较两组患者的新生儿结局及并发症发生率，结果显示高水平组新生儿颅内出血发生率明显高于低水平组，差异有统计学意义，且高浓度TBA会增加新生儿并发症的发生率。但目前关于母亲ICP与新生儿维生素K水平的验证性实验分析研究较少，此类新生儿按照常规按照常规剂量给予维生素K补充。

2  致病机制

2.1  維生素K的母体获得较少

多项研究证实，与健康母亲相比，ICP母亲体内的维生素K水平较低，重症ICP母亲有可能继发脂溶性维生素缺乏，而胎儿各类营养元素的摄取和代谢都依赖于母体，若胎儿从ICP母体获取的维生素K随之减少，易导致新生儿期的维生素K缺乏[22-24]。母体与胎儿之间的物质交换通过胎盘实现，ICP母体血中淤积的TBA无法排出体外，会逐步淤积到胎盘内，高浓度TBA可使绒毛血管收缩，以胆汁酸盐的形式沉积在胎盘小叶中，导致胎盘绒毛间隙变窄，影响母体与胎儿之间的物质交换，最终胎儿能从母亲体内获得的维生素K更是少之又少[25-28]。

2.2  维生素K的自身合成较少

维生素K是脂溶性维生素，胆盐是其合成的必备原料。ICP导致母亲肝细胞受损，分泌的胆盐含量不足，胎儿从胎盘中能够获得的胆盐减少，新生儿从胎盘中能够获得的胆盐也随之减少。胎儿出生后，因储备量不足，易出现维生素K缺乏，引起自身自发性出血。多项研究表明，新生儿脐血的TBA水平与孕母血清TBA水平呈正相关[17-18，29]。新生儿的肝脏代谢功能还未发育成熟，TBA浓度的升高会加重其肝脏的代谢负担，对肝细胞造成不同程度的损伤，肝细胞的损伤降低维生素K依赖因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）的活性，还会导致新生儿自身胆盐生成的减少，进而影响维生素K的合成，同时TBA浓度的升高使肠-肝TBA循环减少，新生儿对脂溶性维生素的吸收也随之减少[8，30]。综上，在多种因素共同作用下，ICP母亲分娩的新生儿体内维生素K减少，其VKDB发病率高于健康母亲分娩的新生儿。

3  小結

自美国儿科学会制定第1部新生儿维生素K缺乏的预防应用指南以来，中国、澳大利亚、美国等也陆续制定了各国的临床应用指南，明确指出所有新生儿在出生后均应该接受维生素K的补充预防[3-6]。但ICP母亲分娩的新生儿是否需要额外补充维生素K以预防VKDB的发生，目前仍无明确的结论。越来越多的研究结果显示，ICP母亲分娩的新生儿维生素K的补充应与健康母亲分娩的新生儿有所区别。

综上所述，维生素K是参与人体凝血功能必不可少的营养元素之一。ICP母亲分娩的新生儿可能更易缺乏维生素K而发生VKDB。临床对于此类新生儿是否需要额外补充维生素K预防并未达成共识。但现有研究表明，按照常规剂量给予ICP母亲分娩的新生儿维生素K补充并不能降低其VKDB发生率，因此后续仍需更多大样本、多中心研究进一步探讨ICP与新生儿维生素K水平的相关性。

[参考文献][1] 邵肖梅， 叶鸿瑁， 丘小汕. 实用新生儿学[M]. 5版. 北京： 人民卫生出版社， 2019.

[9] 冯娟. 妊娠期肝内胆汁淤积症的诊治研究现状[J]. 实用心脑肺血管病杂志， 2016， 24（B4）： 202.

[22] 孫晋萍， 樊庆泊， 翟建军. 妊娠期肝内胆汁淤积症患者的围产儿结局分析[J]. 中国医药， 2021， 16（11）： 1705–1707.