田绣云 周美云 韩 瑞 李 婕 罗 彬 陈鑫如 徐锦程

腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma,ACC)在所有年龄段都会发生,中老年患者的发生率更高,可发生在肺、宫颈、乳腺、泪腺、头颈等部位,涎腺腺样囊性癌(salivary adenoid cystic carcinoma,SACC)可出现疼痛、淋巴结肿大、神经无力等恶性肿瘤的临床症状[1]。头颈部ACC主要累及腮腺及腭部等唾液腺,大约35%的ACC发生在口腔的小唾液腺[2]。SACC总体表现为一种生长缓慢的惰性疾病,但是它具有侵袭性和扩张性,易局部复发、易远处转移至肺部、骨及肝脏等部位,易发生周围神经浸润[3]。SACC的主要治疗方案仍为根治性手术结合放射疗法。Lorini等[4]研究表明SACC长期致死率为60%～90%,大约40%的患者经根治性治疗后会局部复发,高达60%的患者会发生远处转移,SACC的恶性程度较高,预后较差,导致其诊疗成为一个临床难题。因此,分析研究SACC的临床特征与预后的相关性,以期为SACC的临床治疗、提高预后生存率提供一定的帮助。

对象与方法

1．一般资料：本研究资料均从2016年1月～2021年1月就诊于笔者医院口腔科的SACC患者的病例中收集,包括姓名、性别、年龄、肿瘤直径、临床分期、切缘阳性、是否行手术治疗、是否侵犯淋巴结及周围神经、复发情况以及随访信息等。纳入标准：所有患者均行根治性手术,病理切片均由至少两名经验丰富的病理科医生进行诊断为SACC,病例资料完整。所有患者均知情同意并且通过笔者医院医学伦理学委员会审查。

2.术后随访及观察：采用电话随访及前往医院就诊的方法进行收集患者的预后信息,分析患者术后的神经侵袭(perineural invasion,PNI),复发及远处转移情况以及存活情况,分析其与预后的相关性。

结 果

1．SACC的临床特征：在38例SACC患者的病例资料中,男性18例,女性20例。患者年龄35～76岁,平均年龄为56.7±10.9岁。肿瘤直径0.5～6.0cm,平均直径为2.9±1.2cm,中位数为3cm,≤4cm 30例(78.9%),>4cm 8例(21.1%)。就发生部位来说,发生于口底12例(31.2%)和腮腺10例(26.3%)较多,其次是腭部8例(21.2%),舌下腺3例(7.9%),舌部1例(2.6%),上唇1例(2.6%),其他部位3例(7.9%)。根据肿瘤TNM临床分期进行区分,其中T1～T2分期21例(55.3%),T3～T4分期17例(44.7%),因所有病例术中均行冷冻切片检查,故术后最终检查边缘5mm以内有肿瘤细胞,即为切缘阳性[5]。其中切缘阳性有13例(34.2%),阴性25例(65.8%)。侵犯淋巴结者有17例(44.7%),淋巴结阴性21例(55.3%),伴有PNI的患者有22例(57.9%),阴性患者16例(42.1%)。采用Log-rank进行单因素分析,性别、手术切缘阳性、临床T分期以及PNI与预后生存率相关(P<0.05),而年龄、肿瘤直径、发生部位、是否侵犯淋巴结与预后无明显相关性(P>0.05)。

2.术后复发与生存率分析：由于 SACC 在许多其他研究中被广泛报道为高度复发的肿瘤,局部复发是 SACC 患者治疗失败原因之一。38例SACC患者术后5年内复发包括远处转移共13例,其中3例仅侵犯骨组织,1例仅累及甲状腺,7例仅累及肺部,1例累及肺部、甲状腺和肝脏,1例胸膜出现多发性结节。9例头颈部及远处均有复发转移,并且其中5例患者远处转移同时伴随着局部疼痛。采用Fisher确切概率法进行分析,其中PNI阳性患者中术后复发12例,与术后复发比较,差异有统计学意义(P=0.002)。切缘阳性的患者中术后复发7例(54.0%),和术后复发无相关性 (P=0.071)。故对于PNI阳性及手术切缘阳性患者术后需要提高警惕,密切随访。处于T3～T4分期的SACC患者共17例,其中5年内12例复发,3例侵犯骨组织,1例仅侵犯胸膜,7例远处转移至肺部,与术后复发比较,差异有统计学意义(P<0.001)。侵犯淋巴结术后复发7例,与术后复发无相关性(P=0.318),详见表1。

表1 临床T分期、侵犯淋巴结、手术切缘、PNI与SACC 术后复发的相关性(n)

3.术后存活情况及生存分析：经术后追踪随访,采用Kaplan-Meier进行生存分析,详见图1。其中5年总生存率73.7%,无病生存率为65.8%。采用Log-rank单因素分析术后5年内术后复发13例(34.2%)与生存率比较差异有统计学意义(P=0.018),采用COX多因素分析后结果表明,手术切缘阳性和术后复发与生存率比较,差异有统计学意义(P分别为0.024、0.047),而肿瘤的T分期与预后生存率无相关性(P=0.083),详见图2。

图1 SACC患者的生存分析A.总生存率;B.无病生存率

图2 手术切缘、T分期、性别、PNI和术后复发与生存率之间的关系A.性别;B.PNI;C.T分期;D.手术切缘;E.术后复发

讨 论

腺样囊性癌的自然疾病过程具有长期进展和多次复发的特点,SACC在病理学上表现为实质性,筛状和管状模式,因其恶性程度较高、易转移、伴有PNI等临床特征,尤其是伴有基础疾病的患者,预后较差,故近年来受到了广泛的关注[5,6]。

本研究中男、女性发生率无明显的差异性,好发生于腮腺、腭部、口底等部位,与其他研究结果一致[7]。目前针对ACC的全身治疗较少,大多效果较差或无效,且无法控制转移的疾病。顺铂以及顺铂加多西紫杉醇是转移性或复发性ACC患者的一线治疗方案,有效且耐受性好,毒性可控[8,9]。Akbaba等[10]研究报道,SACC具有一定的抗辐射能力,应用光子调强放射治疗和碳离子增强联合治疗SACC可有较好的疗效,但放疗期间患者易出现皮炎、黏膜炎、吞咽困难/疼痛、味觉障碍/嗅觉障碍、口干和听力下降等病变,故仍需继续研究以减轻伴发症状。

切缘的清晰无瘤是影响预后的重要因素之一,38例SACC患者的手术切缘阳性与预后生存率具有相关性。而考虑到SACC的PNI生长模式、肿瘤边缘很难确定和术后高切缘阳性率,Suton等[5]建议将手术切缘扩大到距肿瘤临边缘2cm以上,并使用微血管游离皮瓣进行重建,所有受累的神经均应行近端追踪,冷冻切片评估清除情况,以降低切缘阳性率,提高生存率。PNI是SACC重要临床特征,是肿瘤和宿主微环境间动态平衡的结果,关于PNI的研究近年来已转向对神经营养因子、细胞黏附分子和微环境等的研究[11]。恶性肿瘤的神经浸润现象在临床中应高度重视,有研究表明,PNI在食管癌、结肠癌、前列腺癌等恶性肿瘤中有着重要的病理特征,PNI的高发生率和低生存率相关,其与预后息息相关。本研究中有57.9%的SACC病例出现PNI现象,PNI与术后复发之间有相关性,单因素分析结果表明,PNI与预后生存率也存在相关性。当神经侵袭发生到晚期,会出现肿瘤向周围神经扩散(peripheral nervous system,PNS),甚至可能侵犯至颅神经,使用放射治疗可起到局部控制的作用[12]。Wang等[13]研究表明,放射性追踪剂行PET成像可为原发性头颈部腺样囊性癌患者提供个性化治疗方案,也可帮助临床医生更好地判断神经浸润情况。

淋巴结的受累是否会影响SACC的进程一直存在争议,因为传统上已将远处转移和局部复发确定为更重要的生存预测因子,然而孤立的淋巴结受累可能没有显著改变生存,如果生存率改变,淋巴结侵犯是发生远处转移的重要危险因素[14]。Megwalu等[15]研究表明,大涎腺腺样囊性癌有显著的淋巴结转移风险,晚期T分期也与淋巴结转移风险增加相关,淋巴结转移与较差的存活率相关。本研究中淋巴结转移相对较少,淋巴结转移与生存率之间无相关性。与其他研究结果基本一致,有研究认为,颈部淋巴结清扫应局限于同侧Ⅰ～Ⅲ区,隐匿性转移瘤常位于这些颈部区域[15]。张晔等[16]研究表明,伴有淋巴结侵犯的SACC患者5、10年生存率分别为 77.4%、20.6%,选择性颈清扫术的基本原理是准确地进行分期,但其有效性及淋巴结转移对最终的生存率影响仍然存在着一定的争议。

SACC患者的高远处复发率极大地限制了存活率,其5年和10年总生存率分别为88.3%和25.6%[5]。Atallah 等[17]研究表明,SACC的5 年和 10 年生存率分别为 85%和67%。Chen等[18]研究表明,随访SACC患者5年和10年总生存率分别为88.0%和71.1%。本研究中术后5年复发率为34.2%,5年生存率为73.7%,与其他研究结果相较偏低,可能由于样本量较少,后期会继续进行追踪随访,为临床治疗SACC提供帮助。

苏文等[19]研究表明,是否有远处转移对SACC的5年和10年生存率影响差异达到10%、20%以上。当远处转移出现后,SACC患者5 年生存率为 43.5%,10 年生存率为 14.5%。Masui等[20]研究表明,即使患者存活5年以上,10年病死率也将达到70%。本研究中有8例远期转移至肺部,5例远处转移灶和局部疼痛,可能是由于样本量及随访时间不足,致出现远期肺部转移的患者所占比例较少。对于肺部转移灶的治疗方案,研究表明,SACC患者应行肺部转移灶切除术,以防止肿瘤继续向其他部位进行转移扩散[20]。对肿瘤二次复发经皮CT引导下微波和冷冻消融可以治疗头颈部ACC的肺转移,虽然可有常见并发症,如咯血、支气管胸膜瘘等,但患者仍有希望可完全康复。

综上所述,本研究通过回顾分析38例 SACC患者临床病例及相关资料,发现切缘阳性、术后复发等均与患者的预后有一定的相关性,是影响SACC治疗效果的重要因子,但仍需要通过多中心研究进一步的来确定预后风险因素和治疗策略。其中,SACC的浸润性生长模式使肿瘤的切除及清扫变得困难,尤其是对于有神经侵袭和肿瘤分期较高的临床病例,对于 SACC的诊疗及预后应予以高度重视。