鲍 彤 李 静 孔为园 杨 磊 王鹏飞

颅脑损伤属于外伤性危急重症，具有起病急、进展快等特点，其中重型颅脑损伤致残率、病死率更高[1]。目前，临床上常采用GCS评分评估颅脑损伤严重程度，结构性损伤可采用CT、MRI进行评估，但颅脑损伤预后预测的结果存在较大差异[2]。越来越多的研究发现血清标志物可用于评估颅脑损伤预后情况，其中神经元特异性烯醇化酶、S100钙结合蛋白B等是评估急性颅脑损伤的常用生物学标志物，但其对颅脑损伤治疗和预后评估的灵敏度尚有待提高[3～5]。血清神经丝蛋白轻链多肽（neurofilament light chain polypeptide，NF-L）、组织基质金属蛋白酶抑制因子-2（tissue inhibitor of metalloproteinase-2，TIMP-2）与颅脑损伤发展密切相关，与损伤严重程度呈正相关[6，7]。本文探讨血清NF-L、TIMP-2 水平与重型颅脑损伤病人预后的关系，为临床提高参考。

1 资料与方法

1.1 病例选择标准纳入标准：符合重型颅脑损伤的诊断标准[8]；入院GCS 评分3～8 分；伤后12 h 内入院接受治疗；年龄≥18 岁；入院前无开颅手术史；积极配合治疗，临床资料完整。排除标准：入院时呈脑疝终末期；既往存在颅脑病变；开放性颅脑损伤；合并其他系统严重外伤；合并严重心、肺等重要器官功能衰竭，合并恶性肿瘤；入院72 h 内死亡或放弃治疗；合并严重感染；临床资料不全或失访。

1.2 研究对象2019年8 月～2021 年8 月前瞻性收集重型颅脑损伤122 例，其中男73 例，女49 例；年龄22～48 岁，平均（37.1±5.4）岁；受伤至入院时间1～11 h，平均（6.0±2.1）h；交通事故伤52例，高处坠落伤43例，其他原因27例。本研究已得到我院伦理委员会批准（伦审科2019第009号）。

1.3 治疗方法入院后急诊头颅CT 检查，及时采取干预措施，包括纠正缺氧、开放静脉通路、复苏抗休克、脱水降颅内压、控制血压；根据病情进行颅内血肿清除术、去骨瓣减压术等，并给予预防感染、维持内环境稳定、营养支持、多脏器功能支持等治疗。

1.4 血清NF-L、TIMP-2水平的检测 入院后第二天清晨取空腹静脉血检测血清NF-L、TIMP-2 水平。取空腹静脉血5 ml，3000 转/min 离心（半径10 cm）10 min，分离血清，置于-80℃冰箱保存备用。采用酶联免疫吸附试验法检测血清NF-L、TIMP-2 水平。

1.5 随访和预后评估以电话、门诊复查的形式进行随访，若随访期间死亡则以死亡日期作为截止日期。伤后6个月，采用GOS评分评估预后情况[9]，4～5分为预后良好，1～3分为预后不良。

1.6 统计学分析应用SPSS 20.0软件分析；计数资料采用χ2检验；计量资料用±s表示，采用t检验；采用Pearson 相关系数分析相关性；使用多因素Cox 回归分析预后影响因素；采用ROC 曲线分析血清NF-L、TIMP-2水平预测预后的价值；P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 预后情况伤后6 个月，预后良好72 例，预后不良50例。

2.2 入院血清NF-L以及TIMP-2水平与入院GCS评分的关系Pearson相关性分析显示，入院血清NF-L水平（r=-0.585）以及TIMP-2 水平（r-0.542）与入院GCS评分呈负相关（P＜0.05）。

2.3 预后的影响因素单因素分析显示，受伤到入院时间、脑疝、瞳孔改变、入院GCS 评分、颅内出血量、入院血清NF-L 水平、入院血清TIMP-2 水平与预后有关（P＜0.05；表1），性别、年龄、致伤原因、呼吸频率、血压、心率等预后无明显关系（P＞0.05；表1）。多因素Cox回归分析显示，受伤到入院时间≥6 h、脑疝形成、双侧瞳孔散大、颅内出血量≥50 ml、入院血清NF-L 水平增高、入院血清TIMP-2 水平增高、入院GCS 评分低是重型颅脑损伤伤后6 个月预后不良的独立危险因素（P＜0.05；表2）。

表1 重型TBI伤后6个月预后不良影响因素的单因素分析

表2 重型TBI 伤后6 个月预后不良影响因素的多因素Cox比例回归风险模型分析

2.4 血清NF-L、TIMP-2水平对预后的预测价值ROC曲线分析显示，入院血清NF-L水平≥154.60 pg/ml预测重型颅脑损伤伤后6个月预后不良的曲线下面 积 为0.759（95% CI 0.675～0.842），灵 敏 度 为82.0%，特异度为56.9%；入院血清TIMP-2≥42.59 ng/ml预测重型颅脑损伤伤后6个月预后不良的曲线下面 积 为0.794（95% CI 0.715～0.872），灵 敏 度 为80.0%，特异度为63.9%；两者联合预测的曲线下面积为0.854（95%CI 0.789～0.919）。见图1。

图1 ROC 曲线分析入院血清NF-L 联合TIMP-2水平预测重型颅脑损伤伤后6个月预后不良的效能

3 讨论

重型颅脑损伤属于急性创伤事件，病死率超过30%，其中继发性脑损伤引起的神经损伤及并发症是临床关注的重点[10]，因此，研究重型颅脑损伤不良预后的危险因素对早期评估病情变化以及准确预测临床转归具有重要指导意义。一般认为，重型颅脑损伤的预后受多因素的综合影响，单因素分析缺乏严谨性[11]。本文多因素Cox回归分析显示，受伤到入院时间≥6 h、脑疝形成、双侧瞳孔散大、颅内出血量≥50 ml、入院GCS 评分低是重型颅脑损伤伤后6 个月预后不良的独立危险因素（P＜0.05）。这与既往报道结果类似[12]。颅脑损伤后到入院时间越长，则越容易错过最佳治疗时机，从而影响病人的预后。双侧瞳孔散大、脑疝形成、颅内出血量较大的病人，病情通常比较为重，临床不良预后风险较高[13]。

颅脑损伤后NF-L大量释放于脑脊液中，其脑脊液的水平与颅脑损伤严重程度呈正相关[14]。本文发现预后不良组血清NF-L 水平明显高于预后良好组。外力作用引起神经元损伤，导致NF-L大量释放于细胞外液，而重型颅脑损伤血脑屏障受损，通透性增加，NF-L 大量进入血液循环，直至达到平衡状态。既往研究也证实颅脑损伤严重病人的血清NFL 水平高于轻伤病人[15，16]，且血清NF-L 水平与急性颅脑损伤病人的临床预后呈负相关。TIMP 可特异性抑制基质金属蛋白酶的活性，其中TIMP-2是基质金属蛋白酶抑制剂的重要亚型，选择性抑制MMP-2，使TIMP-2与MMP-2处于动态平衡，这对维持血脑屏障的完整性具有重要作用[17]。本文结果显示，预后不良组血清TIMP-2 水平明显高于预后良好组，与入院GCS 评分呈负相关（P＜0.05）。肖文峰等[18]研究发现TIMP-2短期内表达水平变化显著，可作为颅脑损伤病人临床预后的评价指标。

本文ROC曲线分析显示，血清NF-L、TIMP-2预测不良预后的曲线下面积分别为0.759（95% CI 0.675～0.842）、0.794（95%CI 0.715～0.872），预测效能具有较大的提升空间，其中血清NF-L 水平浓度较低，容易受到样品采集及处理、检测操作、病人状态等因素的影响，故波动较大，特异性较低（56.9%）。我们进一步分析发现，NF-L、TIMP-2联合预测不良预后的曲线下面积为0.854（95% CI 0.789～0.919），明显优于单独预测的效果。

总之，重型颅脑损伤病人血清NF-L、TIMP-2水平明显增高，是伤后6个月预后不良的危险因素；两者联合应用对病人预后具有较高的预测价值。