陈丽丽 朱成宝

1济南市第二人民医院中医眼科，济南 250001；2山东省公共卫生临床中心整合与转化临床中心检验科，济南 250101

视网膜静脉阻塞（retinal vein obstruction，RVO）是临床上比较常见的一种眼科疾病，根据其阻塞静脉的不同，大致可分为中央型及分支型两种类型［1］。但不论哪种，都会极大地影响到患者的视力情况，甚至导致患者出现眼盲的症状，给患者的日常生活带来不便。RVO的并发症很多，黄斑水肿则是其主要的并发症，且是导致患者视力受损的主要原因［2］。眼底激光治疗是临床上治疗视网膜静脉阻塞继发性黄斑水肿（retinal vein occlusion-macular edema，RVO-ME）比较常用的一种手段，能够有效缓解黄斑水肿的情况，但有研究显示［3］：采用眼底激光治疗多次后，部分患者仍然存在黄斑水肿的情况。这说明眼底激光治疗在治疗RVO-ME 时存在一定的局限性。因此，需要寻找一个更为有效的治疗方案。将抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物注射进玻璃体腔中能够减轻视网膜水肿的情况，对于患者视力的恢复疗效明确［4-5］。本研究讨论分析眼底激光联合雷珠单抗（IVR）治疗RVO-ME患者的临床疗效，具体如下。

资料与方法

1.一般资料

选取2019年3月至2022年5月于济南市第二人民医院治疗的60 例RVO-ME 患者作为研究对象，根据随机数字表法分为观察组与对照组，每组30 例。其中观察组男16 例，女14 例，年龄49～61（54.66±2.31）岁；体质量52～66（55.97±3.34）kg；病程2～11（4.01±2.22）个月。对照组男15 例，女15 例，年龄51～60（54.70±2.29）岁；体质量52～68（56.01±3.33）kg；病程介于2～11（4.03±2.21）个月。两组患者一般情况比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），有可比性。（1）纳入标准：经检查确诊为RVO-ME患者；既往无眼部手术史；发病以来未进行过其他抗VEGF 药物治疗或其他治疗；患病以来视力下降至0.5以下；患者意识清醒，能与医务人员进行有效的沟通；研究对象及其亲属均知情同意且签署同意书。（2）排除标准：合并有青光眼等可能影响到研究结果的其他眼科疾病；对本次研究使用药物过敏；合并有严重神经类疾病无法正常交流；病例资料不完整或治疗过程中转院治疗。

该研究经济南市第二人民医院医院伦理委员会审批通过（2019-04AS）。

2.研究方法

对照组：予以眼底激光治疗。使用复方托吡卡胺（生产厂家：永光制药有限公司；国药准字：H20066782；产品规格：5 ml，托吡卡胺25 mg，盐酸去氧肾上腺素25 mg）散瞳后，采用爱尔凯因（生产厂家：s.a. Alcon-Couvreur n.v.；批准文号：H20160133；产品规格15 ml∶75 mg）为患者进行表面麻醉，确认麻醉满意后将激光眼底镜放置在患眼表面，注意使用氧氟沙星眼膏（生产厂家：沈阳兴齐眼药股份有限公司，国药准字：H10940177，产品规格3.5 g∶10.5 mg）作为耦合剂以便于操作。选择波长为532 nm 的激光进行治疗，调整功率为150～200 mW，曝光时间为0.15～0.20 s，光斑直径约200～300 μm。对全视网膜行光凝治疗。注意在治疗过程中避开乳头黄斑束，以免患者术后出现视力下降以及中心性视野缺损。治疗结束后注意给予患者左氧氟沙星滴眼液（生产厂家：参天制药有限公司，国药准字：J20070066，产品规格5 ml∶24.4 mg）3 d 预防术后感染。术后常规包扎患眼。共治疗3周，1周1次。

观察组：予以眼底激光联合IVR 治疗。术前3 d 起即使用左氧氟沙星滴眼液，每天4 次。手术前为患者行眼部清洗，完成消毒铺巾等准备工作。使用爱尔卡因为患者行表面麻醉，麻醉满意后利用开睑器撑开患眼眼睑，确认穿刺点后选择30G 穿刺针，在距离角巩膜源后3.5～4.0 mm 的睫状体平坦部垂直角度进针，确认针头进入玻璃体腔后，注射雷珠单抗（生产厂家：Novartis Pharma Stein AG，批准文号：S20110085，产品规格：10 mg/ml）0.05 ml，退针后压迫穿刺点1 min。术后使用左氧氟沙星滴眼液预防感染，术后3 d 行眼底激光治疗，激光治疗过程同观察组。共治疗3 周，1周1次。

3.观察指标

（1）采用光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）观察两组患者治疗前后的黄斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）值变化。（2）比较观察两组患者治疗前后玻璃体腔内相关因子［VEGF、白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）］水平变化情况。（3）采用国际标准化视力表检测两组患者治疗前后的最佳矫正视力（BCVA）。（4）比较观察完成治疗后，两组患者出现结膜下出血、眼压增高等并发症的发生率。

4.统计学方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，多组比较采用单因素方差分析；计数资料用率（%）表示，采用χ2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

结果

1.两组患者治疗前后CMT值变化

两组患者治疗前CMT 值比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组患者CMT 值较治疗前均有所降低（均P<0.05），治疗后两组各时间点CMT 值比较，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表1。

表1 两组RVO-ME患者治疗前后CMT值变化比较（μm，± s）

表1 两组RVO-ME患者治疗前后CMT值变化比较（μm，± s）

注：对照组予以眼底激光治疗，观察组予以眼底激光联合雷珠单抗治疗；RVO-ME为视网膜静脉阻塞继发性黄斑水肿，CMT为黄斑中心凹厚度

组别观察组对照组t值P值例数30 30治疗前433.27±29.34 431.26±29.35 0.27 0.792治疗后1周267.88±24.43 344.32±27.54 11.37<0.001治疗后1个月231.82±22.43 273.54±25.63 6.71<0.001治疗后3个月219.67±19.44 246.83±20.33 5.29<0.001 F值501.71 303.62 P值<0.001<0.001

2.两组患者治疗前后体内玻璃体腔内相关因子水平变化

治疗前两组患者体内玻璃体腔内相关因子水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组患者体内玻璃体腔内相关因子水平均有所下降，且观察组均低于对照组（均P<0.05）。见表2。

表2 两组RVO-ME患者治疗前后体内玻璃体腔内相关因子水平变化比较（ng/L，± s）

表2 两组RVO-ME患者治疗前后体内玻璃体腔内相关因子水平变化比较（ng/L，± s）

注：对照组予以眼底激光治疗，观察组予以眼底激光联合雷珠单抗治疗；RVO-ME 为视网膜静脉阻塞继发性黄斑水肿，VEGF 为血管内皮生长因子，IL-6为白介素-6，IL-8为白介素-8

指标VEGF IL-6 IL-8时间治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值观察组（30例）419.66±87.64 256.49±62.13 8.32<0.001 74.19±8.22 42.58±6.15 16.87<0.001 61.57±7.14 41.08±6.13 11.93<0.001对照组（30例）421.57±87.66 294.18±60.39 6.56<0.001 74.20±8.21 51.30±6.44 12.02<0.001 61.59±7.13 49.87±6.34 6.73<0.001 t值0.08 2.38 0.01 5.36 0.01 5.46 P值0.933 0.021 0.996<0.001 0.991<0.001

3.两组患者治疗前后BCVA值变化

两组患者治疗前BCVA 值比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组患者BCVA 值较治疗前均有所升高（均P<0.05），治疗后两组各时间点BCVA 值比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。见表3。

表3 两组RVO-ME患者治疗前后BCVA值变化比较（± s）

表3 两组RVO-ME患者治疗前后BCVA值变化比较（± s）

注：对照组予以眼底激光治疗，观察组予以眼底激光联合雷珠单抗治疗；RVO-ME 为视网膜静脉阻塞继发性黄斑水肿，BCVA 为最佳矫正视力

组别观察组对照组t值P值例数30 30治疗前0.36±0.09 0.37±0.10 0.41 0.685治疗后1周0.53±0.19 0.46±0.16 1.54 0.128治疗后1个月0.64±0.22 0.57±0.18 1.35 0.183治疗后3个月0.78±0.21 0.69±0.20 1.70 0.095 F值27.64 21.29 P值<0.001<0.001

4.并发症发生率

完成治疗后，研究组并发症发生率为3.33%（1/30），对照组并发症发生率为6.66%（2/30），两组患者出现并发症的几率比较，差异无统计学意义（χ2=0.55，P=0.351）。见表4。

表4 两组RVO-ME患者治疗后的并发症发生率比较[例（%）]

讨论

在RVO 发病早期即存在VEGF 大量增多的情况［6］。而VEGF增多将导致眼底血管的内壁细胞增生，使得血管堵塞狭窄的程度加重，影响到眼部组织液的回流［7-8］。当视网膜循环受阻时，视网膜静脉压将会增加，增加患者眼底静脉出血以及黄斑水肿的可能性。因此，将VEGF 的含量控制在一个正常区间内，对于RVO-ME的治疗极为重要。

本次研究发现：治疗后两组患者CMT 值较治疗前均有所降低，治疗后各时间点两组CMT 值均有明显差异（均P<0.05）。探究其原因可能为：RVO-ME 患者视网膜中的VEGF 呈现出一个过度表达的状态，这就意味着患者的血-视网膜屏障已经受到了不同程度的损害。眼底激光治疗能够修复损坏的血-视网膜屏障，减少了组织液的来源。且激光光凝能将患处封闭，减少患处于黄斑中心凹之间的液体交流。通过封闭过度扩张的毛细血管以及微血管瘤，减轻血管中液体外渗的情况，从而促进黄斑水肿的吸收［9-10］。同时，激光光凝能够将缺氧区域的视细胞破坏掉，减少患处的耗氧量，不仅能够改善视网膜缺氧的情况，还能在一定程度上减少新生血管的数量，从侧面降低VEGF 在体内的表达［11-12］。雷珠单抗则能够直接与黄斑水肿区域中的VEGF-A 结合，与机体内的VEGF 受体产生竞争性拮抗作用，减少VEGF 在体内的表达［13-15］。能够有效缓解因VEGF表达导致视网膜血流灌注水平上升的情况，减少血管内液体的渗出，从而达到促进黄斑水肿吸收的作用。且IVR 治疗能够在一定程度上缓解由于激光治疗带来的早期黄斑水肿加重的情况，对于患者的恢复更有益。本次研究发现：治疗后两组患者体内玻璃体腔内相关因子水平均有所下降，且观察组均低于对照组（均P<0.05）。探究其原因可能为：RVO-ME 患者患处血流受阻，通常处于一种缺氧的状态，因此，会刺激炎症因子以及VEGF 反射性地释放与表达，以期通过增加患处新生血管数目等手段达到缓解缺氧状态的目的。激光治疗后血-视网膜屏障得到修复，缓解了炎性反应对视网膜等造成的损害。同时减少了缺氧对炎症因子及VEGF 带来的刺激作用，减弱其在体内的表达［16］。IVR 则能够弥补单纯激光治疗的不足之处。本研究发现：治疗后两组患者BCVA 值较治疗前均有所升高，但治疗后各时间点两组BCVA 值无明显差异。说明了单独使用眼底激光治疗与眼底激光联合IVR 皆能有效的提高BCVA 值。相较于眼底激光治疗而言，IVR治疗对于远期BCVA的疗效更佳［17］。雷珠单抗能够有效的抑制患处新生血管的生长，同时降低血管的通透性，避免了继发性黄斑水肿的产生，对于光感受器细胞的恢复起着正向的作用［18］。两种治疗手段均能够有效的改善患者的视力情况。本研究中，两组患者完成治疗后，出现并发症的概率无明显差异。说明相较于单独使用眼底激光治疗而言，眼底激光联合IVR 并不会对患者造成多余的伤害。探究其原因可能为：本研究的眼底激光治疗使用的是波长为532 nm 的激光，此激光的叶黄素吸收率很低。这意味着激光在经过晶状体时不会受到过多的削弱，能够保存绝大部分能量作用于患处，且不会出现因叶黄素吸收激光而导致视网膜及黄斑受损的情况，减少了出血的可能性［19-21］。同时，激光治疗及IVR 皆能够有效的改善视网膜循环受阻的情况，促进组织液回流，起到降低眼压的作用。

综上，采用眼底激光联合IVR 治疗RVO-ME 患者能够有效降低其CMT 值及玻璃体腔内相关因子水平，提高其BCVA值。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明陈丽丽：研究设计、方案实施、数据采集、研究指导、经费支持；朱成宝：论文撰写、统计分析